НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ SCIENTIFIC REVIEWS



страница29/34
Дата21.05.2016
Размер5.84 Mb.
1   ...   26   27   28   29   30   31   32   33   34

9 НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

SCIENTIFIC REVIEWS


1290 Романцов +

УДК: 615.28-053.2/.6

© М.Г. Романцов, Л.Г. Горячева, А.Л. Коваленко, 2010

Фармакотерапевтическая эффективность циклоферона в детской практике

М.Г. Романцов 1, Л.Г. Горячева 2, А.Л. Коваленко 3



1Санкт-Петербургская государственная академия им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия

2Научно-исследовательский институт детских инфекций, Санкт-Петербург, Россия

3Научно-технологическая фармацевтическая фирма «ПОЛИСАН», Санкт-Петербург, Россия
Романцов М.Г.1, Горячева Л.Г.2, Коваленко А.Л.3 Фармакотерапевтическая эффективность циклоферона в детской практике // Профилактическая и клиническая медицина. – 2010. - № 2 (35). – С.

1Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова Росздрава». Россия, 195067, Санкт-Петербург, Пискаревский пр., д. 47. Тел.: 8(812) 543-96-09, факс: 8(812) 740-15-24, E-mail: mechnik@gmail.com

2Федеральное государственное учреждение «Научно-исследовательский институт детских инфекций» Федерального медико-биологического агенства (ФГУ НИИДИ ФМБА России). Россия, 197022, Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 9. Тел.: 8(812)234-96-61, е-mail: niidi@niidi.ru

3Научно-технологическая фармацевтическая фирма «ПОЛИСАН», Россия, 191119, Санкт-Петербург, Лиговский пр., д.112, тел.: 8(812)110-82-25,112-13-79, е-mail: sales@polysan.ru, НТФФ «ПОЛИСАН» www.polysan.ru

Резюме: В статье представлен собственный материал авторов и данные литературы по фармакотерапевтической эффективности циклоферона, относящегося к группе иммуномодуляторов - индукторов интерферона. Описан эффект препарата при лечении различных социально значимых заболеваний детского возраста: острые респираторные вирусные инфекции; бронхиальная астма; аллергические состояния, сопровождающиеся нарушением противоинфекционной защиты; микоплазменная инфекция; бронхолегочные осложнения при острых респираторных вирусных инфекциях с низкой интенсивностью свободнорадикального окисления. Показано подавление аутоиммунных процессов, являющихся причиной поствакцинальных осложнений у часто болеющих детей при использовании циклоферона на фоне плановой вакцинации. Представлены результаты применения циклоферона при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, кишечных инфекциях, как вирусного, так и бактериального генеза. Предлагается применение циклоферона для коррекции дисбиоза кишечника. При этом восстановление микрофлоры до уровня нормы отмечено у 95% детей. Описано применение препарата при хирургической патологии, в частности, при аппендикулярном перитоните, с целью снижения послеоперационных осложнений, а также для коррекции иммунных нарушений при хроническом вирусном гепатите С и В у детей, лечившихся с применением комбинированной терапии. Безопасность и эффективность циклоферона подтверждена проведенными постмаркетинговыми рандомизированными исследованиями.

Ключевые слова: циклоферон; острые респираторные вирусные инфекции; часто болеющие дети; хронический вирусный гепатит С и В; дисбиоз кишечника.
Нормальное функционирование иммунной системы строится на балансе Th1 и Th2 – иммунного ответа, основанном на равноценной продукции их регуляторных цитокинов, а хроническая несбалансированность их активации приводит к развитию иммунной патологии. От баланса двух форм иммунного ответа – клеточного и гуморального - решающим образом зависит эффективность элиминации возбудителя [12, 14, 15].

Индукторы интерферона представляют собой семейство высоко- и низкомолекулярных природных и синтетических соединений. Они стимулируют пролиферацию, дифференцировку клеток костного мозга, используя механизмы естественного (врожденного) и адаптивного иммунитета. Индукторы интерферона можно рассматривать как самостоятельный класс гетерогенных природных и синтетических соединений, которые способны «включать» систему интерферона, вызывая в клетках организма синтез собственных (эндогенных) интерферонов, и обладают универсально широким диапазоном фармакологической активности с выраженным иммуномодулирующим эффектом. Они успешно используются для терапии широкого круга вирусных и бактериальных заболеваний [10].

Ведущую роль в защите от вирусов играют интерфероны 1-го и 2-го типа (интерферон-альфа/бета и интерферон-гамма). Одним из наиболее эффективных и перспективных низкомолекулярных индукторов интерферона является циклоферон (меглумина акридонацетат, метилглукамина акридонацетат), обладающий низкой токсичностью, отсутствием метаболического расщепления в печени, аллергенного, мутагенного и эмбриотоксического действия на организм, кумулированием в организме. Эти свойства позволили ему быстро завоевать достойное место в ряду наиболее значимых лекарственных препаратов [31, 33, 38].

Способностью индуцировать интерферон (IFN) под действием циклоферона обладают исключительно иммунокомпетентные клетки организма: моноциты, макрофаги, лимфоциты и купферовские клетки печени. Циклоферон индуцирует IFN в селезенке, легких и скелетных мышцах. Препарат преодолевает гематоэнцефалический барьер, о чем свидетельствует обнаружение IFN в мозге, а умеренные титры IFN обнаруживаются и в кишечнике. Циклоферон начинает индуцировать IFN через 4-8 часов, пик достигается на 8 часах, постепенно снижаясь к 24 часам (от момента введения препарата) и полностью исчезает после 48 ч.

Противовирусное действие препарата связано с выработкой эндогенного интерферона и прямым воздействием на репликацию вируса. Прямое действие препарата нарушает репликацию вируса, блокирует инкорпорацию вирусных ДНК или РНК в капсиды, увеличивая количество дефектных вирусных частиц, снижает вирус-индуцированный синтез белков в клетках [10, 13, 14]. Препарат воздействует на иммунный статус организма, нормализуя выработку интерферона как при иммунодефицитных, так и при аутоиммунных состояниях. Именно поэтому препарат включен в стандарт лечения состояний, сопровождающихся развитием вторичного иммунодефицита. Его иммунорегуляторные свойства опосредуются через активацию g-интерферона. При повышении его выработки циклоферон способствует восстановлению Т-клеточного звена иммунитета: нормализует уровни субпопуляций СD3+, СD4+, а также количество СD16+ (естественных киллеров), CD8+, CD72+ (Т-лимфоцитов). Курсовое применение циклоферона достаточно эффективно у больных при хронических и рецидивирующих вирусных и бактериальных инфекциях, а также у больных с вторичным иммунодефицитным состоянием, ассоциированным с вирусами герпеса, цитомегаловируса, вирусами гепатита. Циклоферон корригирует синтез иммуноглобулинов, приводит к повышению биосинтеза высокоавидных, т.е. функционально полноценных, антител, способствующих более эффективной терапии. Препарат является индуктором цитокинов, активирует клеточный и гуморальный иммунный ответ (Th1/Th2), усиливает функциональную активность нейтрофильных гранулоцитов, активирует фагоцитоз, повышает генерацию активных форм кислорода фагоцитирующими клетками. Противовоспалительное действие циклоферона обусловлено дозозависимым ингибирующим влиянием на синтез провоспалительных цитокинов (IL-1-b, IL-8 и TNF-a), а также индуцированием мононуклеарами продукции противовоспалительного цитокина (IL-10 и/или TGF-b). Кроме этого, циклоферон восстанавливает клеточную чувствительность к иммунокорректорам (интерферонам, индукторам интерферона и иммуномодуляторам).

Одним из важных направлений формирования полноценного иммунного ответа является регуляция синтеза IFN-. Продукция IFN- Th1 и естественных киллеров (ЕК) осуществляется благодаря стимуляции так называемыми IFN--индуцирующими цитокинами, такими как IL-12, IL-2 и ФНО-. Кроме того, IL-18, являясь потенциальным индуктором синтеза IFN-, выступает в роли синергиста IL-12. Оба эти цитокина лидируют в быстрой активации моноцит/макрофагальной системы посредством стимуляции выработки IFN-, который активно стимулируется при введении циклоферона [12, 14].

Особенности иммунопатогенеза у детей. Неодинаковая способность индуцировать интерферон связана с особенностями иммунопатогенеза. Иммунный ответ при вирусных инфекциях у детей реализуется в четырех вариантах [12], различающихся выраженностью и динамикой неспецифической иммуномодуляции и уровнем продукции цитокинов (интерферон-альфа/бета и гамма), специфического антителообразования. В исследованиях, проведенных в НИИДИ [2], показаны отличия по уровню концентраций альфа- (ИФН-α) и гамма-интерферона (ИФН-γ) в крови детей (в возрасте от 7 месяцев до 3 лет), переносящих острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) на фоне герпесвирусного инфицирования, от больных с респираторной инфекцией без герпесвирусного инфицирования. Москалевой Е.В. (2007) исследован уровень ИФН-γ у детей старше 2-х лет при ВИЧ-инфекции с перинатальным инфицированием. Показано увеличение продукции ИФН-γ и снижение уровня интерлейкина-4 (ИЛ-4) под влиянием терапии (циклоферон+гриппозная инактивированная вакцина), что указывает на активацию Th1–ответа, являясь благоприятным фактором течения ВИЧ-инфекции [23].

В исследованиях, проведенных Коровиной Н.А., изучалась экспрессия рецепторов к интерферону на иммунокомпетентных клетках. При нормальной экспрессии не изменяется чувствительность к препаратам интерферона, в то время как повышенная экспрессия сопровождается снижением чувствительности. Таким образом, далеко не у всех детей препараты интерферона могут быть эффективны. В исследованиях Минаевой Н.В. (2006) проведена оценка уровня цитокинов (ИЛ-1, ИФН-γ, ИЛ-4) у 392 детей дошкольного возраста с аллергической патологией. Показано повышение их концентрации выше нормы, что отражает сочетание аллергического и инфекционного воспаления [21]. Таким образом, отмечена индукция интерферонов у детей в возрасте до 4-х лет под воздействием как антигенного раздражителя (вирус), так и под воздействием лекарственных средств, включая индукторы интерферона, в том числе и циклоферон. В связи с этим, представляется важным изучение индукторов интерферона 1-го типа, целесообразность использования которых определяется их способностью к одновременной индукции интерферона 2-го типа (ИФН-γ).

При действии различных вирусных агентов и циклоферона индуцируется целый каскад сигналов, которые задействуют «цитокиновую сеть» организма. Известно, что характер иммунного ответа зависит от доминирующего участия клонов CD4+ Th 1- и Th 2-ого типа, которые различаются по продукции цитокинов при развитии иммунного ответа. Активация Th1, продуцирующих ИФН-, ИЛ-2 и ФНО-, ведет к стимуляции функции Т-лимфоцитов, макрофагов и развитию иммунного ответа по клеточному типу, который играет решающую роль в противовирусной защите. Одним из важных направлений формирования полноценного иммунного ответа является регуляция синтеза ИФН-. Продукция ИФН- Th 1 осуществляется благодаря стимуляции ИФН--индуцирующих цитокинов (ИЛ-12, ИЛ-2 и ФНО-). ИЛ-18, являясь потенциальным индуктором синтеза ИФН-, выступает в роли синергиста ИЛ-12, лидируя в быстрой активации моноцит/макрофагальной системы посредством стимуляции ИФН-, который стимулируется при действии циклоферона [10, 16].

Аномальные (дефектные) вирусы обнаружены практически у всех инфекционных и онкогенных вирусов животных и человека. Они образуются в процессе внутриклеточного цикла развития вирусов и/или под действием различных экзогенных воздействий (химических, физических и биологических). В ряде случаев размножение вирусов подавляется дефектными частицами, которые известны как дефект-интерферирующие частицы (ДИ-частицы), препятствующие нормальной репродукции вируса, подавляя его цитоцидное действие. Накопление ДИ-частиц в инфицированном организме под воздействием циклоферона приводит к самоограничению инфекции, но, при этом, дефектные частицы сохраняют цитокин- и интерферон-индуцирующие свойства, стимулируя неспецифический иммунитет [14, 33].

К группе часто болеющих детей, как справедливо считает J. Bartlett (2001), следует относить «пациентов с рекуррентным (повторным) острым респираторным заболеванием (ОРЗ), болеющих респираторными инфекциями 8 и более раз в год». И.В. Сарвилина [31] при назначении циклоферона наблюдала снижение в 4,1 раза частоты ОРВИ и уменьшение в 1,7 раза длительности обострения, уменьшение в 4,6 раза частоты развития аллергии. В работах [26, 32, 35] показана эпидемиологическая эффективность циклоферона (индекс эффективности 2,9 при колебаниях от 2,4 до 3,4, при показателе защиты от 58,5 до 67,1%), снижение в 2,9 раза заболеваемости ОРВИ. У больных ОРВИ, осложненной лакунарной ангиной, нормализация температуры в первые 48 часов отмечена в 88% случаев против 24% у пациентов, получавших антибиотики. О.Г. Шульдякова, М.Г. Романцов (2007) отметили снижение в 2,4-4,4 раза заболеваемости ОРВИ при использовании циклоферона как у детей, так и у подростков. Наблюдалась смена структуры ОРВИ среди заболевших, увеличивалось число легких, уменьшалось число тяжелых и осложненных (в 4,3 и более раза) форм заболеваний, что подтверждает клиническую эффективность экономическим критерием «затраты-эффективность» [39]. В.В. Ботвиньева при использовании циклоферона наблюдала уменьшение в 1,4 раза числа случаев обострений бронхиальной астмы и частоты ОРВИ (в 2 раза) у детей, больных бронхиальной астмой [29]. И.И. Балаболкиным [3] показано, что содержание IFN- коррелирует со степенью тяжести аллергической патологии, отмечено повышение чувствительности клеток к кортикостероидам в его присутствии. Вместе с IL-4 IFN-α и IFN-γ участвуют в регуляции синтеза IgE: если IL-4 активирует его продукцию, то IFN-α и IFN-γ ингибируют синтез IgE, при этом, эффект от курсовой терапии циклофероном в терапии бронхиальной астмы составил 71% и продолжался в течение полугода после окончания терапии, повышая (в 2 раза) способность лейкоцитов к синтезу IFN-α и IFN-γ. В исследовании М.В. Гаращенко [6] общее число заболевших среди детей, получавших циклоферон, составило 6%. У всех наблюдалось легкое течение ОРЗ, число пропущенных дней по болезни в пересчете на 1 ребенка составило 4,8 дня. Среди детей, не получавших средств неспецифической профилактики, уровень заболеваемости составил 58%, а уровень заболеваемости детей, получавших гриппол, составил 19%. Применяя циклоферон для профилактики ОРВИ и гриппа, Е.И. Кондратьева [17] отмечает снижение интоксикации, выраженности и продолжительности катаральных явлений со стороны верхних дыхательных путей. Ею замечен цитопротективный эффект на слизистую оболочку полости носа, снижение степени деструкции плоского и цилиндрического эпителия, повышение содержания лизоцима, увеличение уровня s-IgA в слюне. При этом, защитное действие препарата сохраняется в течение 6 месяцев.

Нами (совместно с В.В. Зарубаевым, Т.В. Сологуб, С.В. Голофеевским) проведено лечение больных ОРВИ и гриппом (в сезон подъема заболеваемости 2009/10 гг.) с применением циклоферона. При этом показатель заболеваемости гриппом и ОРВИ колебался от 43,4 до 76,7 на 10 тысяч населения, превышая в 2 раза среднемноголетний уровень. Циркулировал вирус гриппа А (H1N1)/09 и H3N2, документированный по обращаемости, соответственно, у 14% и 4% обследованных больных на фоне циркуляции вируса парагриппа (11%), адено- и респираторносинцитиального вируса (4%), что указывает на наличие смешанной циркуляции респираторных вирусов. Основанием для выбора циклоферона явилось и проведенное нами в Научно-исследовательском институте гриппа (НИИ гриппа СЗО РАМН) в августе-сентябре 2009 г. изучение его противовирусной активности в отношении вирусов гриппа А различного происхождения в эксперименте in vivo на животных [21]. Так, индекс защиты при использовании циклоферона колебался от 35% до 41%, а среди животных, получавших тамифлю, составил 36,1%. У наблюдаемых больных ОРВИ и гриппом отмечался синдром интоксикации, выраженный в первые 2 дня заболевания. Усиление катарального синдрома установлено на 3-и сутки наблюдения. Длительность синдромов сохранялась не более 5 дней. Второй пик лихорадки отмечен у 38,1% больных на 3-й день заболевания. По клиническим проявлениям поражения дыхательных путей в сезон эпидемического подъема респираторной заболеваемости 2009/10 года носили характер смешанной (вирусно-вирусной) микст-инфекции, чем и объясняется второй пик температурной реакции. Нормализация температуры установлена у подавляющего числа больных на 4-й и 5-й дни наблюдения. Циклоферон, при своевременно начатом лечении, обеспечивал минимизацию синдрома интоксикации и катарального синдрома. Нормализация температурной реакции наступала к 4-му дню приема препарата без использования антибактериальных средств.

Исследованиями Шишкиной Т.А., Куприной Н.П., Кокоревой С.П., Семенченко Л.В. показан санирующий эффект циклоферона в отношении условно патогенной микрофлоры кишечника. Отмечена нормализация показателей клеточного иммунитета и концентрации иммуноглобулина А (IgА), что увеличивало число детей, не болевших ОРВИ в течение 3-6 месяцев после приема препарата, и способствовало снижению повторных ОРВИ и осложнений. Высочиной И.Л. при применении циклоферона показано снижение кратности (в 2,2 раза) и длительности острых эпизодов заболеваний (на 2,7 дня), уменьшение проявлений синдрома лимфоаденопатии, астенического синдрома и синдрома хронической усталости, осложненного течения заболевания, отмечено восстановление нормальной флоры слизистых оболочек носа и зева [31, 33].

Микоплазменная инфекция особенно актуальна в детском возрасте в связи с возрастающим участием возбудителя микоплазмы пневмонии в развитии не только острых воспалительных процессов верхних и нижних дыхательных путей, но и в формировании рецидивирующих и хронических заболеваний органов дыхания. Микоплазма пневмонии оказывает цитопатическое действие на клетки эпителия респираторного тракта, изменяя их метаболическую активность, нарушая эвакуаторную функцию. Кроме этого, возбудитель непосредственно воздействует на метаболизм и генетическую систему иммунокомпетентных клеток, нарушая их структуру и функции, что и определяет затяжное и/или рецидивирующее течение воспалительного процесса. Исследование Королевой Е.Г. [20] показало, что циклоферон сокращает лихорадочный период, интоксикацию, длительность катарального синдрома, минимизирует бронхиальную обструкцию. Улучшение клинической симптоматики происходит на фоне усиления макрофагальной активности, активации синтеза интерферона (в 1,5-1,9 раз), снижения уровня фактора некроза опухоли (TNF), нарастания концентрации иммуноглобулина А, включая и секреторного его компонента, у 67-87% пациентов.

В структуре детской инфекционной заболеваемости менингиты остаются самыми распространенными формами поражения нервной системы, составляя около 36% от общей патологии нервной системы, а 62% из этого числа приходится на серозные менингиты. Исследованиями Паниной О.А., Куприной Н.П., Михайловой Е.В., Еремеевой И.Г. показано, что включение циклоферона при лечении серозных менингитов приводит к быстрому исчезновению клинических симптомов, оказывает нормализующее действие на показатели местного и общего иммунитета, способствует снижению маркеров воспаления в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), слюне, сыворотке крови. Циклоферон сокращает продолжительность симптомов интоксикации и длительность менингеального синдрома при асептическом менингите, обеспечивая более быструю санацию ликвора, стабилизируя уровень цитокинов (IFN-γ и IL4), играющих важную роль в формировании ранней и полноценной противовирусной защиты организма. При вирусных энцефалитах (Е.В. Михайлова) у детей, получавших циклоферон, наблюдался регресс очаговой неврологической симптоматики, в случае раннего начала терапии на магнито-резонансной томографии (МРТ) формируется минимальный органический дефицит. У больных с бактериальным менингитом, получавших циклоферон, обратное развитие субдурального выпота происходило на фоне консервативной терапии, тогда как детям, получавшим стандартную терапию, вынужденно проводится дренирование субдурального пространства. У больных энтеровирусным менингитом, по мнению Михайловой Е.В., включение циклоферона и арбидола в комплекс терапевтических мероприятий сокращает длительность тяжёлого состояния, уменьшает симптомы интоксикации, минимизирует неврологическую симптоматику, сокращает сроки санации ликвора. Комплексное применение циклоферона и арбидола способствует клинико-лабораторному выздоровлению достоверно быстрее, чем при применении данных препаратов по отдельности. На 5-6-й день регистрировались нормальные показатели СРБ крови и уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), а к 13-м суткам у больных, получавших арбидол+циклоферон, отмечена нормализация показателей ликвора (ρ<0,05). У пациентов, получавших циклоферон, средний срок пребывания в стационаре составил 17,1±0,52 койко-дней, у пациентов, леченных арбидолом - 16,8±0,41 койко-дней, у пациентов, получавших арбидол+Циклоферон – 15,92±0,37 койко-дней, тогда как у пациентов, получавших базисную терапию - 19,7±0,73 койко-дней. Разница медикаментозного лечения в сравнении со стоимостью базисной терапии составила от 216 до 558 рублей. Таким образом, совместное применение циклоферона и арбидола в комплексе лечебных мероприятий больных энтеровирусным менингитом обеспечивает раннее купирование симптомов интоксикации, уменьшает длительность тяжелого состояния больных, способствует быстрой нормализации лабораторных показателей, сокращая сроки санации ликвора и пребывания детей в стационаре [24, 27, 28, 36].

В последние годы в Российской Федерации, несмотря на снижение общей заболеваемости среди детей, наблюдается рост числа осложненных форм гриппа и ОРВИ. Под наблюдением Ивановой В.В., Вершининой Е.Н. находились дети (в возрасте от 7 месяцев до 3-х лет) с ОРВИ (грипп, парагрипп, аденовирусная инфекция, РС-вирусная инфекция) с отягощенным преморбитным фоном, частота выявления антител к герпесвирусам составляла 77,4% (127 из 164 больных). Применение циклоферона способствовало гладкому течению постинфекционного периода, предотвращало развитие осложненных форм инфекции. При развитии у детей бронхолегочных осложнений эффективно применение циклоферона в комбинации с ликопидом, приводящее к сокращению продолжительности катарального синдрома. При пневмониях, осложнивших течение гриппа, циклоферон обеспечивает мобилизацию в кровь CD8-лимфоцитов и ЕК-клеток, мобилизация цитотоксических лимфоцитов (ЦТЛ) сопровождается угнетением ответа Т-лимфоцитов и стимуляцией синтеза Ig M и Ig G. Исследованиями Говоровой Л.В., Ивановой В.В. показано, что при бронхолегочных осложнениях у больных ОРВИ с низкой интенсивностью свободнорадикального окисления (СРО) применение циклоферона нормализовало уровни адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортизола, при этом выявлялся рост в 3 раза тиреотропного гормона (ТТГ). У детей с высокой интенсивностью свободнорадикального окисления (неосложненные ОРВИ) циклоферон нормализовал уровень кортизола, поддерживал на границе нижней нормы концентрацию ТТГ. При бронхолегочных осложнениях, на фоне высокой интенсивности СРО, циклоферон нормализует уровень кортизола, активность АКТГ повышается в 2 раза, снижается в 3 раза уровень соматотропного гормона (СТГ). При этом наблюдается легкое течение заболевания без развития осложнений, быстрое купирование симптомов инфекции (лихорадки и интоксикации) [4, 5].

Клинические проявления инфекционного мононуклеоза (ИМ) у детей разнообразны, что создает определенные трудности в диагностике заболевания, а также при дифференциально-диагностическом разграничении его от заболеваний, сопровождающихся мононуклеозоподобным синдромом. В исследовании, проведенном Красновой Е.И., установлено, что больным инфекционным мононуклеозом противопоказана иммуностимулирующая терапия с применением тималина, Т-активина и других иммуномодуляторов. Неуместно также применение препаратов, содержащих высокие дозы цитокинов (ронколейкин, нейпоген), поскольку они приводят к значительному усилению пролиферации иммунокомпетентных клеток. Применение циклоферона не приносит вреда организму, поскольку он инициирует в организме выработку IFN-γ в количестве, необходимом для иммуномодуляции. Его можно назначать с первых дней болезни. Определение низкого уровня IFN-γ в первые дни заболевания является убедительным аргументом в пользу положения, согласно которому терапия циклофероном вполне оправдана при инфекционном мононуклеозе. Наблюдаемое усиление экспрессии HLA DR – молекул на фоне лечения циклофероном способствует повышению эффективности антигенспецифического ответа, что в конечном итоге приводит к снижению репродукции вируса, способствует сокращению длительности лихорадки, снижению рецидивов заболевания в катамнезе. Препарат позволяет существенно сократить назначение антибактериальной терапии, способствуя снижению побочных эффектов [18]. В исследовании Шведовой Н.М., Михайловой Е.В. отмечено, что при первичной Эпштейна-Барра вирусной инфекции с включением циклоферона наблюдается сокращение сроков пребывания больных в стационаре, в среднем, на 3 койко-дня, уменьшается выраженность и длительность симптомов интоксикации, температурной реакции, гепато-, спленомегалии, лимфопролиферативного синдрома, регистрируется меньшая частота развития постинфекционной анемии [36].

Проведенное Красновым В.В. [19] исследование позволяет утверждать, что в формировании клинической картины инфекционного мононуклеоза, в большинстве случаев, принимает участие ассоциация герпетических вирусов при активном участии оппортунистических микроорганизмов (преимущественно аируса Эпштейна-Барра и цитомегаловируса). Клинические признаки заболевания развиваются как при первичном инфицировании, так и в результате реактивации уже имеющейся инфекции. Метод иммуноферментного анализа (ИФА) является эффективным в диагностике ИМ при условии комплексного определения серологических маркеров оппортунистических инфекций, включая специфические IgM, IgG (с определением их авидности) и IgA, у детей в остром периоде заболевания и позволяет установить этиологически значимый микроорганизм. Циклоферон при лечении инфекционного мононуклеоза у детей обеспечивает активацию иммунитета, нормализует низкомолекулярные иммунные комплексы, способствуя более быстрому прекращению активной репликации вируса. Циклоферонотерапия позволяет сократить назначение антибактериальных химиопрепаратов, минимизировать побочные действия, свойственные этим препаратам.

Минаевой Н.В. [21] изучены особенности аллергопатологии у детей с синдромом нарушения противоинфекционной защиты и разработана схема лечебно-реабилитационных мероприятий с учетом этиоиммунопатогенетических принципов. Применение циклоферона в комплексе с ацикловиром у детей с аллергической патологией с синдромом нарушения противоинфекционной защиты снижало (в 1,7 раза) острую заболеваемость, уменьшало риск рецидивирования хронической герпесвирусной инфекции и долю детей с ЛОР-патологией в 1,9-2,6 раза, нормализуя измененные показатели иммунитета.

В структуре заболеваний органов пищеварения у детей доминируют воспалительные поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта (хронический эзофагит, гастродуоденит, гастрит). Заболевания верхних отделов пищеварительного тракта характеризуются развитием дефицита факторов местного иммунитета, снижением уровня противо- и провоспалительных цитокинов и концентрации лизосомальнокатионного белка, обеспечивая тяжесть и активность воспалительного процесса. Исследованиями Ошевой Т.М. показано, что применение циклоферона в комбинации c пребиотиками у детей с патологией верхних отделов органов пищеварения нормализует дисбаланс секреторного Ig А и кислотообразующую функцию желудка. При хронических воспалительных заболеваниях верхних отделов пищеварительного тракта, ассоциированных с хронической рецидивирующей герпетической инфекцией, в протокол базового лечения, осуществляемого гастроэнтерологом, в целях интенсификации терапии следует включать иммунотерапию не менее двух раз в год. Ацикловир (по 0,2 г 5 раз в день после еды в течение 5 дней) в сочетании с циклофероном (по 10 мг/кг массы тела один раз в сутки за полчаса до еды, не разжевывая) - на 1-й, 2-й, 4-й, 6-й, 8-й дни и еще 5 приемов с интервалом 72 часа. Ботвиньев О.К., используя циклоферон, увеличил на 20% эффективность лечения гастродуоденальной патологии у детей (язвенная болезнь, хронические и эрозивные гастродуодениты). Им отмечено купирование болевого абдоминального синдрома, изжоги, рубцевание язв, заживление эррозий, уменьшение воспалительных явлений в гастродуоденальной зоне. Обострение основого заболевания у детей, получавших циклоферон в комплексной терапии, наблюдалось в 6% случаев против 18,5% случаев в группе сравнения [11, 25, 28].

Нelicobacter pilory (HP) - ассоциированные гастродуоденальные заболевания сопровождаются иммунологической недостаточностью более чем у половины пациентов, снижая результативность эрадикационной терапии. С целью иммуномодуляции Корниенко Е.А. использовал циклоферон. Ею проведена сравнительная оценка эффективности эрадикационной терапии хронических НР-ассоциированных гастритов у детей от 7 до 14 лет, проведенной по тройной схеме, включавшей омепразол в дозе 20 мг, амоксициллин - 50 мг/кг - и метронидазол - 20 мг/кг - в сутки в течение 7 дней, и у пациентов группы сравнения того же возраста с аналогичной патологией по схеме, дополненной циклофероном. Таким образом, общая продолжительность терапии (циклоферон+омепразол+метронидазол+амоксициллин) составила 8 дней. Контроль эрадикации проводился в сроки от 1 до 3 месяцев после окончания курса антихеликобактерной терапии. Эрадикация НР при стандартной тройной схеме наблюдалась в 73% случаев. При назначении циклоферона эрадикации удалось достичь у 93% пациентов. Таким образом, двойная направленность терапии - с одной стороны, на уничтожение микроба, а с другой – на повышение механизмов естественной иммунологической защиты организма, - увеличила результативность лечения на 20%, позволяя рекомендовать использование индукторов интерферона, в частности, отечественного препарата циклоферон, для повышения эффективности антихеликобактерной терапии, дополняя им стандартные эрадикационные схемы [33].

Хронический гепатит В и лямблиоз, как сочетанное заболевание, является социально значимым в формировании патологии детей, особенно в условиях Дагестана. Агаево С.Г. [1] показано, что течение заболевания у детей характеризуется минимальной и низкой активностью, скудностью клинических проявлений при длительно продолжающейся репликации вируса, низкой цитолитической активностью, плохо поддается лечению. Комплексная терапия больных хроническим гепатитом В на фоне лямблиоза, с дополнением к противолямблиозной терапии препарата циклоферон, обеспечивает получение более стойкого эффекта от специфической терапии, а также лучшей переносимости препарата макмирора с минимизацией его побочных эффектов. Однако важнейшим показателем, указывающим на целесообразность применения комбинации макмирора с циклофероном, явился показатель регистрации рецидивов лямблиоза. Повторное выявление лямблий в кале на протяжении 1 года наблюдения отмечено в 16,6% случаев, а у детей контрольной группы в 40,0% случаев. Таким образом, циклоферон может применяться как на подготовительном этапе перед специфической терапией лямблиоза для уменьшения активности процесса, так и в качестве самостоятельного противовирусного лечения.

В исследованиях Горячевой Л.Г. [7, 8, 9] под наблюдением находилось 70 детей первого года жизни, больных вирусными гепатитами (ВГ): 40 пациентов с вирусным гепатитом В (ВГВ) и 30 детей - с вирусным гепатитом С (ВГС), а также 44 ребенка с хроническим вирусным гепатитом (ХВГ), из них 23 – с хроническим гепатитом В (ХГВ) и 21 – с хроническим гепатитом С (ХГС) в возрасте 1-3 лет. Противовирусная терапия (ПВТ) препаратами IFN-α – интераль, виферон и индуктором IFN - циклоферон проводилась 98 детям. Среди больных ВГВ и ВГС первого года жизни большую часть составили дети, заразившиеся от матерей, парентеральный путь передачи инфекции зарегистрирован лишь в 25% и 10% случаев. Желтушная форма выявлена лишь у 4 детей (10,0%) с ВГВ в возрасте 1,5-5 мес. Она протекала типично, с умеренной билирубинемией (56-112 мкмоль/л), высоким уровнем аланинаминотрансферазы (АлАТ) - 810-2160 ед/л. Желтушный ВГ обычно заканчивается выздоровлением, но в нашем исследовании у 2-х детей персистенция HBsAg, НВеАg и гиперферментемия сохранялись более 8 мес., что указывало на хроническое течение болезни. У 5 детей (12,5%) отмечено транзиторное (до 3 мес.) носительство HВsAg (а также анти-HBc или анти-HBе) без других проявлений болезни. После 3-го мес. циркуляция их прекратилась без выработки протективного иммунитета.

Большинство пациентов, независимо от пути инфицирования, переносили безжелтушную и субклиническую форму ВГ. У детей с ВГС регистрировались только эти 2 формы болезни. При безжелтушной форме выявлялись диспептический синдром и интоксикация (ВГВ - 72,0%; ВГС - 10,0%), но основными симптомами были гепатомегалия (ВГВ - 66,7%; ВГС - 47,6%) и гиперферментемия (100%). Уровень АлАТ достигал 130,6±48,7 ед/л (88-234 ед/л) при ВГВ и 110,9±27,7 ед/л (79-158 ед/л) при ВГС. У больных с субклинической формой на фоне нормальных значений АлАТ в 31,8-22,2% случаев отмечалась умеренная гепатомегалия, связанная с тяжелой сопутствующей патологией (центральной нервной системы, бронхолегочной системы и др.). При ультразвуковом исследовании (УЗИ), кроме увеличения печени и патологии желчного пузыря (деформации и признаки гипомоторной дискинезии желчевыводящих путей), другой патологии не выявлено. Несмотря на скудную симптоматику, заболевание у большинства детей приняло хроническое течение: при ВГВ - в 57,5±7,8% случаев, при ВГС - в 76,7±14,6% случаев.

Наблюдение за детьми, больными ХВГ, показало, что при ХГВ клиническая симптоматика оставалась более выраженной, особенно в первые 3 года (гепатомегалия - 60,9%, астеновегетативный синдром - 56,5%, геморрагический синдром - 13,0%). У пациентов с ХГС эти симптомы выявлялись в 2 раза реже. Такая же разница была и в активности трансфераз. Обострения процесса (АлАТ более 500 ед/л) в 17,4% и 5,3% случаев соответственно были безжелтушными, длительностью 3-9 недель. При УЗИ печени, кроме гепатомегалии, к 3-м годам выявлялось диффузное повышение эхогенности паренхимы. У детей, страдающих ХВГ (до 2-х лет), в 100% случаев обнаруживались ДНК и РНК вирусов, а к 3-м годам фаза репликации сохранялась у 73,9% больных ХГВ и у 80,9% больных ХГС.

Количественное определение ДНК/РНК показало, что, несмотря на более выраженную клинико-биохимическую активность процесса, у детей с ХГВ значительно чаще отмечался низкий уровень виремии - менее 100 тыс. МЕ/мл (60,0% и 14,3% случаев соответственно). Высокие (более 1 млн МЕ/мл) и средние (200-900 тыс. МЕ/мл) концентрации вируса регистрировались при ХГС одинаково часто (43,0%). Исчезновение РНК/ДНК из крови в большинстве случаев было результатом ПВТ. Спонтанный выход в полную ремиссию к 5 годам отмечен только при ХГВ (5,0±4,8%). Но сероконверсии НВsAg на анти-НВs, свидетельствующей об элиминации вируса и выздоровлении, в этом возрасте установлено не было.

Изучение иммунного статуса детей раннего возраста выявило значительные его особенности. При умеренной активности процесса на фоне характерного для ХГВ и ХГС увеличения уровня TNF-α и IL-1β и снижения относительно «нормы» числа (%) CD3+, CD4+, CD8+ ЦТЛ, CD20+ В-лимфоцитов отмечалось перераспределение Т-лимфоцитов со снижением числа CD8+ (до 12,5-12,7%, при норме - 21,2%) и увеличением индекса CD4/CD8 (до 2,8-3,1, при норме - 1,9). Патогенетически значимым было резкое подавление продукции IFN-α, а при ХГС - и IFN-γ. При ХГВ не наблюдалось выраженного снижения секреции IFN-γ, но не было и активации, свидетельствующей о подключении к ответу Th1. Клеточный Th1-зависимый иммунный ответ, необходимый для защиты от вирусов, был экспрессирован слабо или вообще отсутствовал. Кроме того, выявлена селективная супрессия синтеза хемокина IL-8, стимулирующего приток Т-лимфоцитов в очаг воспаления. Подавление продукции IFN-γ и IL-8 способстваволо «выживанию» гепатотропных вирусов и придавало процессу изначально хроническое течение, характеризующееся стертыми симптомами и вялым, торпидным течением, с периодической сменой фаз умеренной и минимальной активности.

Детям с ВГВ (в возрасте 6-12 мес.) назначался циклоферон. После завершения курса элиминация вируса (исчезновение ДНК и НВsAg) установлена в 42,8±10,8% случаев. Спонтанная элиминация вируса гепатита В (НВV) до 1 года составляет не более 20%. У больных ХГВ старше 1,5 лет длительность лечения была 3 мес., полная ремиссия после окончания курса отмечена в 34,5±8,4% случаев, а стабильная (через 6 мес. после курса) - в 21,9±7,4%. В данной группе больных также использовался виферон. Эффективность его была низкой – соответственно 13,3% и 6,7%. Лишь комбинация его с циклофероном способствовала установлению ремиссии, в том числе стабильной в 46,1±9,7% и 30,8±9,0% случаев соответственно.

В качестве стартовой терапии у детей первого года, страдающих острым ВГС, избран виферон. При назначении его в возрасте 3-6 мес. стойкое исчезновение из крови РНК вируса регистрировалось у 77,8%, в возрасте 6-12 мес. - у 50,0%, в возрасте 13-18 мес. – у 30,0%. Назначение виферона детям старше 3-х лет было неэффективным. Применение циклоферона при ХГС снижало уровень виремии в 2,9 раза. Наилучший результат лечения детей с ХГС (старше 2 лет) был получен при использовании препарата интераль. Стабильная ремиссия после курса была достигнута в 62,5±15,3% случаев. Препараты виферон и циклоферон отличались хорошей переносимостью, отсутствием выраженных побочных эффектов, аллергические реакции выявлялись в 2,0% случаев. При лечении интералем у всех детей регистрировался подъём температуры тела до фебрильных цифр после первых 3-8 инъекций, купировавшийся приемом парацетамола, миалгии, артралгии в 20,0-23,3% случаев, умеренная миелодепрессия в виде цитопении в периферической крови в 30%, не требующая отмены препарата или лечения. Снижение массы тела не более 5% отмечались у 20% детей, которым проводилась коррекция питания смесями «нутридринк». Сочетание интераля и циклоферона снижало частоту побочных эффектов и улучшало переносимость лечения.

Изучение иммунологических показателей до и после лечения показало, что положительный эффект препаратов сопровождался активацией синтеза IL-1β и IFN-g и существенным сдвигом баланса цитокинов Th1/Th2 в сторону Th1. Влияние циклоферона на продукцию цитокинов было мягким. В комбинации с интералем он способствовал значительному снижению уровня TNF-α (с 219±46 до 53±19 пг/мл), повышению IFN-g (с 13,4±2,7 до 95±17 пг/мл), чем и можно объяснить снижение побочных эффектов.



В иммунном статусе детей раннего возраста патогенетически значимым явилось снижение уровня IFN-γ с инверсией инденкса IFN-γ/IL-4 и сдвигом баланса Th1/Th2 в сторону Th2. Подавление продукции цитокина Th1 IFN-γ и хемокина IL-8 способствовало «выживанию» гепатотропных вирусов, что придавало процессу изначально хроническое течение. Противовирусное лечение детей с ВГВ и ВГС раннего возраста необходимо начитать с момента установления диагноза. Препаратами выбора являются циклоферон в комбинации с вифероном и интералем, способствующие установлению ремиссии в 46-62% случаев.

Этиотропная терапия вирусных кишечных инфекций у детей остается неразработанной. Кишечник является мощным органом иммунитета (Т-лимфоциты локализованы в собственной пластинке слизистой оболочки кишки). При внедрении патогена в организме происходит снижение иммунорезистентности, нарушаются процессы переваривания и всасывания, возникает транзиторный иммунодефицит с развитием интерферонодефицита, что обуславливает затяжное и хроническое течение кишечных инфекций. В исследованиях Тихомировой О.В., Михайловой Е.В. выявлена зависимость течения заболевания от интенсивности антительного ответа и индукции IFN-α, что явилось основанием для применения циклоферона в комплексной терапии ротавирусной инфекции. Включение циклоферона привело к более легкой форме течения заболевания и укорочению продолжительности основных клинических его проявлений (интоксикации, лихорадки, катаральных явлений, диареи, болей в животе, метеоризма). У детей, получавших циклоферон, отмечено снижение (в 7,1 раз) ротавирусного антигена на фоне стимуляции (в 2,9 раза) противовирусных антител, что обеспечивает выздоровление детей [22, 37]. Вопрос влияния циклоферона на биологические свойства внутриклеточных бактериальных патогенов недостаточно изучен. В связи с этим, под руководством академика РАМН Бухарина О.В. (2005) проведено исследование антимикробной активности препарата и его влияния на персистенцию внутриклеточных бактерий [6]. Показано подавление факторов персистенции (антилизоцимная и антикомплементарная активность) грамотрицательных (шигелл, сальмонелл, бруцелл, франциселл) бактерий, что затрудняет их паразитирование внутри клеток, повышает эффективность лекарственных воздействий. Не исключено, что ингибирование циклофероном персистентного потенциала внутриклеточных патогенов способствует их элиминации при острых и хронических инфекционных процессах. Заболевания верхних отделов пищеварительного тракта характеризуются развитием дефицита факторов местного иммунитета, снижением уровня противо- и провоспалительных цитокинов и концентрации лизосомальнокатионного белка, что обеспечивает тяжесть и активность воспалительного процесса. Длительная иммунореабилитационная терапия способствует достижению стойкой ремиссии при воспалительных заболеваниях верхних отделов пищеварительного тракта. При изучении клинико-иммунологических особенностей иерсиниозной инфекции установлено [30, 31], что у больных с острым течением в фазу реконвалесценции в фенотипическом составе лимфоцитов выявлено только увеличение числа В-лимфоцитов, а повышенное содержание CD25+ и CD95+ лимфоцитов сопряжено с высокой пролиферативной активностью Т-лимфоцитов. Острое течение характеризовалось ранним и высоким антительным ответом. Прогностически неблагоприятными признаками негладкого течения были малосимптомные варианты заболевания, начало инфекции с изолированного абдоминального синдрома или с поражения печени. Включение циклоферона (6-10 мг/кг per os 1 раз в сутки) в терапию острых форм псевдотуберкулеза и кишечного иерсиниоза приводило к сокращению продолжительности основных клинических симптомов и предупреждало развитие негладкого течения заболевания.

Среди возбудителей бактериальных кишечных инфекций особое внимание привлекают шигеллы, обладающие высокими инвазивными и патогенными характеристиками. Сегодня доминируют штаммы Флекснер 2а и 3а, поэтому клиника заболевания характеризуется преобладанием среднетяжелых и тяжелых форм инфекции, наблюдается выраженный интоксикационный синдром, формируется длительное бактериовыделение. Тихомирова О.В. с целью предотвращения негладкого течения заболевания включала в комплексную терапию шигеллезов препарат циклоферон. Препарат, активируя клеточный иммунный ответ, усиливает продукцию специфических иммуноглобулинов класса А, неспецифических иммуноглобулинов класса М. Клинический эффект циклоферона обеспечивал гладкое течение заболевания, отсутствие повторного выделения возбудителя. У 12,8% больных, получавших антибактериальную терапию, продолжалось повторное выделение возбудителя. После того, как эти дети были пролечены циклофероном, наблюдалась 100%-ная санация организма от возбудителя. Исследованиями Караськовой Н.Г. показано, что у больных дизентерией и сальмонеллезом, получавших циклоферон в комплексной терапии, микробиологическая санация наступала у 90,3% больных, у 89% пациентов нормализовался стул. Старикова И.К. с соавт. (2004), оценивая эффективность циклоферона при кишечных (шигиллез, сальмонеллез) инфекциях, показала наступление санации кишечника у 95 из 100 больных, уменьшение кишечного токсикоза, общетоксического и колитического синдромов, что способствовало сокращению сроков пребывания детей в стационаре [34].

Краснова Е.И. отмечает целесообразность применения циклоферона в комплексной коррекции дисбиоза кишечника у детей раннего возраста (уровень микрофлоры кишечника восстановился до нормы у 95% пациентов, а число условно-патогенной микрофлоры сократилось в 12 раз) [32, 34].

В детском возрасте, как считает Рябчук Ф.Н., дисбактериозы формируются под действием вирусных инфекций (ОРВИ, гриппа), а самые тяжелые формы нарушения микробиоценоза происходят под воздействием активной терапии антибиотиками и химиопрепаратами. У 88,1% часто болеющих детей выявлены нарушения микрофлоры толстой кишки, а у 92% часто болеющих детей с функциональными нарушениями желудочно-кишечного тракта также выявлен дисбиоз с изменениями в системе иммунитета (повышение уровня CD3+, CD8+, снижение JgA). Одновременное поражение дыхательных путей и кишечника у детей остается недостаточно изученным в отношении как этиологии, особенностей клинического течения, механизмов патогенеза, так и принципов лечения. Чаще всего ОРВИ с гастроинтестинальным синдромом регистрируется у детей 1-го года жизни (33,7%), реже у детей от 1-го до 2-х лет (30,4%), в возрасте 3-7 лет – в 27,2%, у школьников – в 21,2% случаев. Респираторная вирусная этиология выявлена у 79% пациентов, бактериальная инфекция участвовала в поражении дыхательных путей в 5,4% случаев, всегда сочетаясь с вирусной этиологией. Ротавирусная инфекция выявлена в 39,1% случаев, с помощью электронной микроскопии выявлены коронавирусы, детекция которых не проводится в обычной клинической практике [31, 32]. Сегодня под термином дисбактериоз понимается состояние динамического равновесия, которое определяется физиологическими и иммунобиологическими особенностями организма хозяина, а также видовым и количественным составом микробных ассоциаций и разнообразием их биохимической активности. Нормальная микрофлора в организме человека выполняет различные функции. Одна из основных функций – защитная, так как бактерии-симбионты человека обладают выраженной антагонистической активностью по отношению к патогенным микроорганизмам. Представители нормальной микрофлоры организма тормозят рост и размножение условно-патогенных и патогенных микроорганизмов – энтеропатогенных кишечных палочек, протеев, сальмонелл, шигелл, стафилококка и других. Участие нормальной микрофлоры кишечника в обменных процессах организма хозяина определяется утилизацией ею непереваренных пищевых соединений, синтезом представителями нормальной микрофлоры кишечника витаминов группы В, витамина К, никотиновой и фолиевой кислот, разнообразных биологически активных соединений. Еще одной важной функцией нормальной микрофлоры кишечника человека является ее участие в формировании иммунобиологической реактивности организма хозяина. В результате антигенной стимуляции микроорганизмами иммунной системы в организме человека создается и поддерживается общий пул иммуноглобулинов. Нарушение любой из функций приводит к изменению различных видов метаболизма, возникновению дефицита микронутриентов в организме человека и снижению его иммунного статуса.

Шишкина Т.А. (2005) изучала микрофлору кишечника у 96 часто болеющих детей в возрасте от 4 до 6 лет с целью коррекции дисбиоза желудочно-кишечного тракта [31, 32]. В анамнезе у 44,8% матерей наблюдаемых детей были хронические заболевания, у одной трети из них (29,8%) отмечались обострения этих заболеваний во время беременности. Гестоз первой половины беременности отмечался у 35,5% женщин, гестоз второй половины – у 80,2%, анемия – у 52,8%, угроза прерывания беременности – у 50,9%.

У 78% детей отмечались функциональные нарушения желудочно-кишечного тракта, на периодическое недомогание жаловались 13,5% детей, у 46,8% наблюдался сниженный аппетит, у 11,4% отмечалась изжога, тошнота, у 53,1% - боли в животе, у 46,8% - запоры, у 11,4% - неустойчивый стул. У 8,3% пальпировались спазмированные участки толстой кишки, у 11,4% - умеренное вздутие живота, урчание. У 18,0% детей отмечалась прозрачная слизь на поверхности фекалий с непереваренными частицами пищи. У 73,5% детей наблюдались осложнения в виде бронхита, пневмонии, ларинготрахеита, отита, лимфаденита, синусита. Прием антибактериальных средств потребовался 91,2% больным. Бактериологическое исследование выявило нарушение видового и количественного состава микрофлоры кишечника у 88,1% часто болеющих дошкольников. Патогенные микроорганизмы у них не высевались. Выявлено снижение среднего уровня Lactobacillus (р<0,001) и повышение E. coli со сниженными ферментативными свойствами (р<0,01), по сравнению с показателями у здоровых детей, среди условно-патогенной микрофлоры отмечалось увеличение содержания Proteus (р<0,01). Кишечная палочка выявлена у 76 детей (79,2%). У 31 (40,8%) из них определено выраженное ее снижение, у 45 (59,2%) - повышение её количества. Лишь у 20,8% детей содержание соответствовало норме. Эшерихии с низкой ферментативной активностью определялись у 50 (52,1%) часто болеющих дошкольников, гемолизирующие формы кишечной палочки - у 3 детей.

На фоне снижения штаммов облигатных представителей микрофлоры у 48 детей (50,0%) диагностирована контаминация толстой кишки условно-патогенной флорой: грибы рода Candida – 38,7%, Proteus - 20,4%, S. aureus – 3,2%.

В НИИДИ изучено влияние циклоферона на элиминацию аллохтонной флоры из состава кишечного микробиоценоза при кампилобактериозе, что обусловлено данными о доказанном (in vitro) воздействии препарата на экспрессию факторов персистенции грамотрицательных патогенных, условно-патогенных энтеробактерий и грамположительных кокков. Эффект доказан положительными результатами применения препарата при таких бактериальных кишечных инфекциях, как сальмонеллез и иерсиниоз. Дети с установленным диагнозом дисбактериоза кишечника жаловались на периодическое недомогание (27,5%), у 50,0% из них отмечался сниженный аппетит, у 72,7% периодически возникали боли в животе, у 40,9% детей наблюдались запоры, на неустойчивый характер стула указывали 54,6% детей. Обложенность языка наблюдалась у 36,4% дошкольников. У 8,3% пальпировались спазмированные участки толстой кишки, у 11,4% - умеренное вздутие живота, урчание. У 18,5% отмечалась прозрачная слизь на поверхности фекалий. Коррекциия дисбиоза кишечника у детей проводилась строго индивидуально под контролем лабораторного исследования кала на дисбактериоз, показанного детям, получавшим много антибиотиков. Изучен эффект циклоферона в терапии кампилобактериоза. Препарат назначался детям в лекарственной форме «ректальные суппозитории» с момента установления диагноза кампилобактериоза (методом полимеразной цепной реакции - ПЦР). Клинический эффект циклоферона проявлялся достоверным сокращением длительности субъективных ощущений дискомфорта (болей в животе и снижения аппетита), определяемой болезненности при пальпации живота и синдрома дистального колита (длительность тенезмов и спазма, болезненности, урчания сигмовидной кишки) в среднем в 1,5 раза по сравнению с традиционной терапией. Установлено снижение частоты затяжного бактериовыделения в периоде реконвалесценции более чем в 5 раз, а также отмечена очевидная тенденция снижения негладкого течения заболевания, обострений и рецидивов.

Ректальное введение циклоферона приводило к уменьшению глубины деструктивных и воспалительных изменений в кишечнике, что значимо отразилось на длительности болевого абдоминального синдрома, проявлений дистального колита и динамике восстановления самочувствия и аппетита больного ребенка. Показанный положительный эффект позволил сократить сроки госпитализации детей, уменьшив нежелательные эффекты длительного пребывания ребенка в стационаре.

У детей, в терапию которых был включен циклоферон, уже в периоде ранней реконвалесценции отмечено снижение титров условно-патогенной флоры кишечного содержимого (Kl. рneumoniae, St. aureus, Enterobacter spp.) и заполнение слизистой нормальной кишечной палочкой. Включение в комплекс терапии циклоферона предотвращало заселение кишечника микробами-ассоциантами и сохраняло степень контаминации условно-патогенной флорой, по крайней мере, на том же уровне (1,9 Lоg/1 грамме).

Таким образом, циклоферон, способствуя более быстрому купированию местных проявлений заболевания (колитного и болевого абдоминального синдромов), повышал эффективность эрадикационной терапии. Эффективность циклоферона заключается в уменьшении длительности местных клинических проявлений кампилобактериоза, снижении уровня контаминации кишечника микробами-ассоциантами в ходе заболевания, значительным сокращением частоты повторного бактериовыделения возбудителя и в достоверном нарастании продукции общего Ig А в кишечнике. Решение о назначении этиотропных и иммуномодулирующих препаратов при ведении ребенка с острой кампилобактерной инфекцией должно сопровождаться взвешиванием таких клинико-анамнестических критериев, как наличие отягощающих преморбидных состояний, выраженность и длительность общеинфекционных синдромов, длительность диареи и глубина поражения слизистой кишечника. Дополнительными критериями, указывающими на необходимость применения циклоферона, являются выраженная степень нарушения микробиоценоза толстого кишечника и уровень общего Ig А в составе кишечного секрета.

Острый перитонит представляет серьезную хирургическую проблему. Частота перитонита при остром аппендиците в детском возрасте составляет от 6 до 50%. Сохраняется возможность летального исхода (0,7-23%) в зависимости от возраста и достаточно высокий (до 30%) риск развития послеоперационных осложнений. Белякова А.В. (2006) провела коррекцию нарушений иммунитета у детей с распространенным аппендикулярным перитонитом, используя циклоферон. Наблюдалось устранение дефектов Т-клеточного звена иммунитета, уменьшение степени эндогенной интоксикации и послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений в 5,2 раза. Из послеоперационных осложнений (36,5%) у больных, получавших терапию антибиотиками, наиболее часто встречались инфильтрат брюшной полости (7%), воспалительный инфильтрат области послеоперационной раны (8,3%), спаечная непроходимость и продолжающийся перитонит (по 5,9%), абсцесс брюшной полости (4,7%). В группе больных, получавших циклоферон, лишь в 5,9% случаев выявлен воспалительный инфильтрат послеоперационной раны [2].

Ботвиньевым О.К. изучена клинико-лабораторная эффективность включения в базовую терапию циклоферона при пиелонефрите [4]. Клинико-лабораторная ремиссия в течение года отмечена у 64,3% больных, получавших циклоферон, против 47,1% пациентов, находящихся на базовой терапии. Отмечено снижение до 7,1% случаев рецидивов при применении циклоферона против 20,6% случаев при терапии без циклоферона. Установлен минимальный риск обострений (0,37) заболевания в группе больных, получавших циклоферон, а также минимальный относительный риск (0,5967≤1) возникновения рецидивов у пациентов, в терапию которых включен циклоферон.

Вакцинация часто болеющих детей (в возрасте 1,76±0,35 лет) с рецидивирующими заболеваниями верхних и нижних дыхательных путей проведена дивакциной против кори и паротита с применением циклоферона [31, 32]. В 91,5% случаев течение поствакцинального периода было гладким. Иммунологические изменения проявлялись увеличением числа CD16+, что обеспечило гладкое течение вакцинального процесса, и CD25+ клеток, что определило интенсивность антителообразования при ревакцинации. Снижение циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) и увеличение количества CD95+ клеток привело к подавлению аутоиммунных механизмов, которые являются причиной поствакцинальных осложнений.

В заключение необходимо отметить, что включение циклоферона в состав комплексной терапии серозных менингитов приводило к быстрому исчезновению клинических симптомов, нормализовало показатели местного иммунитета, способствовало снижению маркеров воспаления в ЦСЖ и крови. Циклоферон сокращал продолжительность симптомов интоксикации и менингеального синдрома при асептическом менингите, обеспечивал более быструю санацию ликвора, стабилизировал уровень цитокинов (IFN-гамма и IL4), играющих важную роль в формировании ранней и полноценной противовирусной защиты организма.

При вирусных энцефалитах у детей, получавших циклоферон, наблюдался регресс очаговой неврологической симптоматики, в случае раннего начала терапии формировался минимальный органический дефицит. У больных с бактериальным менингитом, получавших циклоферон, обратное развитие субдурального выпота происходило на фоне консервативной терапии, тогда как у детей, получавших стандартную терапию, в половине случаев прибегали к дренированию субдурального пространства [37].

Заключение. Циклоферон, являясь индуктором интерферона 1-го и 2-го типов, относится к классу противовирусных препаратов, обладающих полифункциональностью, сочетает в себе широкий спектр фармакологических эффектов, что позволяет применять его в качестве лечебного и профилактического средства. Благодаря хорошей переносимости, препарат с успехом применяется и в педиатрической практике. Проведенное анкетирование врачей (492 человека), участвовавших в Российском национальном конгрессе, показало, что раствор циклоферона назначают больным 229 (46,5%) врачей из общего количества, участвовавших в анкетировании. При гриппе и ОРВИ препарат применяют 50,7%, при герпесвирусной инфекции – 45,1%, при цитомегаловирусной инфекции – 24,5%, при хламидиозе - 24%; при вирусных гепатитах - 25%, при нейроинфекциях – 11,3%, при ВИЧ-инфекции – 7,2%, при системных аутоиммунных заболеваниях – 7,2%, при вторичных иммунодефицитных состояниях – 15,3% врачей. Таблетки циклоферона при гриппе и ОРВИ назначают 62,5%, при герпесвирусных инфекциях - 24-32%, при хламидиозе -15,9%, при вирусном гепатите - 21%, при кишечных инфекциях – 13,6%, при нейроинфекциях – 7,4%; при ВИЧ-инфекции и вторичных иммунодефицитах, соответственно, 5,7% и 11,4% врачей. Побочные эффекты, описанные в инструкции по медицинскому применению, выявлены у 19-24% больных, принимающих препарат. В 85-87% случаях побочные эффекты купировались самостоятельно и не требовали медикаментозной терапии. Отсутствие токсичности циклоферона, широкий спектр биологической активности, наличие иммуномодулирующей активности, хорошая растворимость в биологических жидкостях и способность легко выводиться из организма привлекают все больше исследователей, желающих изучать эти уникальные препараты.

Таким образом, циклоферон занимает достойное место при лечении различных патологических состояний, улучшая качество медицинской помощи детскому населению. На сегодняшний день продолжается поиск новых сфер для клинического применения лекарственных форм циклоферона.

Список литературы

1. Агаева С.Г. Клинико-лабораторная характеристика хронического гепатита В на фоне лямблиоза у детей в условиях Дагестана // Автореф. дисс. …..к.м.н. - СПб. - 2009. – 21 с.

2. Белякова А.В. Нарушения иммунитета и их коррекция у детей с распространенным апендикулярным перитонитом // Автореф. дисс. ….к.м.н. -Челябинск. - 2006. – 21 с.

3. Балаболкин И.И. Терапевтическая эффективность индукторов синтеза интерферона при бронхиальной астме у детей, страдающих частыми острыми респираторными вирусными инфекциями / И.И. Балаболкин, И.В. Рылеева, В.А. Булгакова // Материалы IV конгресса педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей (диагностика и лечение)». - Москва, 2005. - С. 28.

4. Ботвиньев О.К. Циклоферон в терапии детей, больных пиелонефритом, ассоциированным с герпесвирусами / О.К. Ботвиньев, С.Б. Орехова, М.Г. Романцов //Антибиотики и химиотерапия. - 2009. - № 5-6. - С. 48-54.

5. Вершинина Е.Н. Терапевтическая коррекция иммунных расстройств при респираторных заболеваниях у детей с герпесвирусным инфицированием / Е.Н. Вершинина, В.В. Иванова, Л.В. Говорова // Информационно-методическое письмо для врачей. – СПб., 2007. – 26 с.

6. Влияние циклоферона на биологические свойства бактериальных внутриклеточных патогенов / О.В. Бухарин, Д.А. Кириллов, Н.В. Шеенков, В.А. Кириллов // Журн. микробиол., эпидемиол., иммунобиологии. – 2005. - № 3. – С. 8-10.

7. Гаращенко М.В. Новые технологии в медикаментозной профилактике острых респираторных заболеваний у детей школьного возраста в условиях мегаполиса // Автореф. дисс. …к.м.н. - М., 2007. – 21 с.

8. Горячева Л.Г. Терапия вирусных гепатитов у детей раннего возраста / Л.Г. Горячева // Врач. - 2006. - № 8. – С. 46-48.

9. Горячева Л.Г. Терапия вирусных гепатитов у детей с использованием препаратов различного механизма действия / Л.Г. Горячева // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. - 2006. - № 4. – С. 115-119.

10. Григорян С.С. Индукторы интерферона: итоги и перспективы / С.С. Григорян // Интерферону – 50 лет. Материалы конференции. - М., 2007. -С. 66-72.

11. Дерюшева А.В. Влияние инфекции, вызванной вирусами простого герпеса на соматическую патологию у детей школьного возраста / А.В. Дерюшева, И.И. Львова. - СПб., 2008. – 24 с.

12. Железникова Г.Ф. Варианты иммунопатогенеза острых инфекций у детей / Г.Ф. Железникова, В.В. Иванова, Н.Е. Монахова. - СПб., 2007. – 80 с.

13. Ершов Ф.И. Антивирусные средства в педиатрии / Ф.И. Ершов, М.Г. Романцов. - М., 2005. – 132 с.

14. Ершов Ф.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств) / Ф.И. Ершов, О.И. Киселев. - М., 2005. – 211 с.

15. Иммуномодуляторы с противовирусной активностью. Учебное пособие // Под ред. М.Г. Романцова. - М., 2005. – 74 с.

16. Кетлинский С.А. Цитокины / С.А. Кетлинский, А.С. Симбирцев. - СПб., 2008. – 46 с.

17. Кондратьева Е.И. Экстренная неспецифическая профилактика ОРВИ и гриппа препаратом циклоферон у детей в эпидемический период / Е.И. Кондратьева // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. - 2005. - № 1. - С. 72-76.

18. Краснова Е.И. Особенности иммунного ответа при инфекционном мононуклеозе и подходы к иммуномодулирующей терапии / Е.И. Краснова // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. - 2005. - № 1. - С. 76-82.

19. Краснов В.В. Эффективность применения циклоферона у часто болеющих детей, имеющих маркеры активности герпетических инфекций / В.В. Краснов // Вестник Санкт-петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. - 2009. - № 1. - С. 148-153.

20. Королева Е.Г. Терапия респираторной микоплазменной инфекции у детей с отягощенным преморбидным фоном / Е.Г. Королева. - СПб., 2007. – 14 c.

21. Минаева Н.В. Особенности аллергической патологии у детей с синдромом нарушения противоинфекционной защиты // Автореф. дисс. …д.м.н. - Пермь. - 2006. – 44 с.

22. Михайлова Е.В. Применение препарата циклоферон в комплексной терапии кишечных инфекций ротавирусной этиологии у детей / Е.В. Михайлова, Д.Ю. Левин // Мат. III конгр. педиатров-инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей». - 2004. - С. 154-156.

23. Москалева Е.В. Циклоферон при ВИЧ-инфекции у детей с перинатальным инфицированием / Е.В. Москалева, С.В. Смирнова, А.Г. Петрова. - СПб. - 2008. – 24 с.

24. Назарочкина О.В, Вирусные менингиты у детей. Коррекция циклофероном нарушений в системе иммунитета / О.В. Назарочкина, Г.А. Харченко // Информационно-методическое письмо для врачей. - СПб. - 2008. – 22 с.

25. Ошева Т.М. Воспалительные заболевания верхних отделов пищеварительного тракта у детей / Т.М. Ошева // Информационно-методическое письмо для врачей. - СПб. - 2007. – 24 с.

26. Применение циклоферона для экстренной профилактики ОРВИ в организованных детских и подростковых коллективах. Методические рекомендации №23 Департамента здравоохранения Москвы / под ред. Е.А. Дегтяревой. - М., 2008. – 24 с.

27. Противовирусная терапия инфекционных болезней детского возраста. Сборник научных статей. - М., 2006. – 79 с.

28. Применение циклоферона в педиатрической практике. Сборник научных статей. - СПб., 2005. – 96 с.

29. Романцов М.Г. Практика педиатра. Циклоферон / М.Г. Романцов, В.В. Ботвиньева. - СПб., 2005. – 14 с.

30. Романцов М.Г. Рациональная фармакотерапия часто болеющих детей / М.Г. Романцов, В.В. Ботвиньева, О.Г. Шульдякова. - СПб., 2006. – 115 с.

31. Романцов М.Г. Часто болеющие дети. Современная фармакотерапия / М.Г. Романцов, Ф.И. Ершов. - М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2009. – 349 с.

32. Романцов М.Г. Экстренная неспецифическая профилактика и лечение гриппа и ОРВИ. Лекция для врачей / М.Г. Романцов, Т.В. Сологуб. - СПб., 2008. – 42 с.

33. Романцов М.Г. Противовирусные и иммунотропные препараты в детской практике / М.Г. Романцов, Л.Г. Горячева, А.Л. Коваленко. - СПб., 2008. – 120 с.

34. Романцов М.Г. Грипп А/H1N1-типичная эмерджентная инфекця. Вопросы терапии и экстренной профилактики / М.Г. Романцов, В.В. Зарубаев, А.Л. Коваленко // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. - 2009. - № 2. - С. 168-172.

35. Селькова Е.П. Профилактика респираторных заболеваний в период эпидемического подъема / Е.П. Селькова. - М., 2003. – 30 с.

36. Серозные менингиты у детей. Сборник статей. - СПб., 2007. – 30 с.

37. Тихомирова О.В. Ротавирусная инфекция. Особенности клинического течения и тактика терапии. Учебное пособие / О.В. Тихомирова. - СПб., 2005. – 80 с.

38. Эффективность циклоферона при проведении экстренной профилактики ОРВИ в организованных коллективах. Методические рекомендации для врачей / А.А. Шульдяков, С.В. Петленко, М.Г. Романцов, Т.В. Сологуб. - СПб., 2007. – 16 с.

Сведения об авторах:

Романцов Михаил Григорьевич – доктор медицинских наук, профессор кафедры инфекционных болезней Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. Тел. раб.: 8(812) 710-82-25, e-mail: RomantsovGCP@polysan.ru

Горячева Лариса Георгиевна – доктор медицинских наук, руководитель отдела вирусных гепатитов и болезней печени Научно-исследовательского института детских инфекций.

Коваленко Александр Леонидович – доктор медицинских наук, ООО «Научно-технологическая фармацевтическая фирма «ПОЛИСАН» (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН»), Россия, 191119, Санкт-Петербург, Лиговский пр., д. 112, тел.: 8(812) 110-82-25, 112-13-79, е-mail: sales@polysan.ru, НТФФ «ПОЛИСАН» www.polysan.ru

Материал поступил в редакцию 10.02.2010 г.


1323 Петрова+

УДК: 616.28-008.14:616.8:615.2

© Н.Н. Петрова, 2010



Поделитесь с Вашими друзьями:
1   ...   26   27   28   29   30   31   32   33   34


База данных защищена авторским правом ©dogmon.org 2017
обратиться к администрации

    Главная страница