Средства фармакологической коррекции при сенсоневральной тугоухости



страница30/34
Дата21.05.2016
Размер5.84 Mb.
1   ...   26   27   28   29   30   31   32   33   34

Средства фармакологической коррекции при сенсоневральной тугоухости

Н.Н. Петрова

Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия
Петрова Н.Н. Средства фармакологической коррекции при сенсоневральной тугоухости / Профилактическая и клиническая медицина. – 2010. - № 2 (35). – С.

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Cанкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова Министерства здравоохранения Российской Федерации» (ГОУВПО СПбГМА им. И.И. Мечникова Росздрава), 195067, Санкт-Петербург, К-67, Пискаревский пр., 47. Тел.: 8(812)543-96-09, e-mail: mechnik@gmail.com

Резюме: В работе представлен обзор литературы за последние 15 лет по проблеме фармакологической коррекции сенсоневральной тугоухости с учетом основных звеньев патогенеза. Представлены данные о современных наиболее перспективных классах лекарственных средств, используемых для фармакологической коррекции нарушений слуха, таких как ноотропы, антиоксиданты, антигипоксанты и другие. Особое внимание уделено основным фармакологическим эффектам, лежащим в основе протективного действия в отношении слухового анализатора.

Ключевые слова: сенсоневральная тугоухость; слух; лечение; антиоксиданты; антигипоксанты; ноотропы.


Проблема сенсоневральной тугоухости (СНТ) продолжает оставаться актуальной как в медицинском, так и в социальном отношении, поскольку слух является одной из важнейших функций организма, обеспечивающих развитие человека и его коммуникативную адаптацию в обществе [34]. Социальное значение обусловлено рядом факторов: преимущественно молодым возрастом пациентов, снижением способности к обычному общению, а также инвалидизацией пациентов при выраженных формах тугоухости и глухоты. Несмотря на определенные успехи, достигнутые за последние десятилетия в изучении сенсоневральной тугоухости, в лечении заболевания много сложных вопросов, решаемых порой эмпирически. Сложность фармакологической коррекции СНТ обусловлена многообразием факторов, приводящих к поражению звуковопринимающего аппарата внутреннего уха.

Консервативное лечение пока является основным методом лечения больных с сенсоневральной тугоухостью и основная роль в этом принадлежит медикаментозной терапии. Однако недостаточная эффективность медикаментозной терапии при поражении звуковоспринимающего аппарата в отношении восстановления функции слуха и устранения шума в ушах объясняет необходимость поиска новых методов лечения [28].

Цель исследования. Анализ литературных данных по медикаментозному лечению сенсоневральной тугоухости и характеристике отдельных групп лекарственных веществ, применяемых при данном заболевании.

Рассматривая патогенез заболевания, следует отметить, что анализ современных представлений о роли и физиологических функциях системы микроциркуляции позволяет обоснованно считать ее важнейшей составляющей в формировании СНТ [25]. Известно, что в основе патогенеза нарушений гемодинамики головного мозга, а соответственно и внутреннего уха, лежат изменения липидного обмена [1, 15, 40]. Считается, что чем выше общая концентрация плазменных липидов, тем более выражены нарушения микроциркуляции [23, 29, 47]. Повышение вязкости крови, увеличение фибринообразования в мелких сосудах приводит к нарушению микроциркуляции во внутреннем ухе. Повышение уровня фибриногена плазмы может способствовать образования гиперкоагуляционного состояния, что, вероятно, сказывается на патогенезе сенсоневральной тугоухости [38, 45].

С учетом патогенетических особенностей тугоухости в лечении используются медикаментозные препараты, улучшающие кровоснабжение внутреннего уха, церебральную гемодинамику и реологические свойства крови. Многочисленные исследования доказывают целесообразность проведения инфузионной терапии вазоактивными средствами с первого дня госпитализации пациента с острой нейросенсорной тугоухостью. Такие препараты, как винпоцетин, пентоксифиллин, церебролизин, пирацетам применяют в течение первых дней парентерально, постепенно переходя к пероральному использованию [18]. Для воздействия на сосудистую систему применяются также такие сосудорасширяющие средства как никотиновая кислота, папаверин, дибазол, и препараты, улучшающие мозговое кровообращение и микроциркуляцию (стугерон, кавинтон, трентал, танакан, предуктал).

Учитывая, что в результате изменений реологических свойств крови и гемостаза развивается гипоксическое состояние внутреннего уха [28, 40, 45], которое лежит в основе повреждения волосковых клеток и, в конечном итоге, приводит к гибели слуховых рецепторов [10, 11, 15, 24, 25], пациентам показано назначение антигипоксических средств. Гипоксическое состояние сопровождается усилением процессов липопероксидации, которые подтверждаются активацией перекисного окисления липидов (ПОЛ) и снижением активности антиоксидантной системы крови [22, 23, 28].

Механизм действия антигипоксантов сложен и недостаточно изучен. В реализации антигипоксического действия есть ряд моментов: снижение кислородного запроса за счет экономного использования кислорода, поддержание гликолиза и активация глюконеогенеза, стимуляция биосинтеза макроэргических соединений, поддержание структуры и активация биоэнергетических процессов в митохондриях при гипоксии, защита биологических мембран от свободнорадикального окисления. Антигипоксанты способны также ускорять репарационный и адаптивный синтез рибонуклеиновых кислот (РНК), ферментов, белков. Среди препаратов данной группы следует упомянуть гутимин, амтизол, олифен, цитохром С, реамберин, препараты янтарной кислоты, витамин В6, аденозонтрифосфат (АТФ), мексидол, триметазидин [3, 5, 9, 21].

В числе препаратов выбора в условиях гипоксии нервной ткани головного мозга для коррекции нарушения энергетического и обменного баланса представлены субстратные антигипоксанты, содержащие сукцинат [7, 16]. Янтарная кислота – активный антиоксидант направленного митохондриального действия [12]. Использование производных янтарной кислоты в коррекции энергометаболизма позволяет добиться восстановления NAD-зависимого участка цикла Кребса и активации альтернативных NADH- метаболических потоков (сукцинатоксидазное окисление) [27]. Одной из лекарственных форм янтарной кислоты является сбалансированный комплексный препарат на ее основе – цитофлавин [8]. Цитофлавин представляет собой средство, обеспечивающее метаболическую защиту головного мозга при нарушениях кровообращения, поддерживающее внутриклеточный энергетический баланс, восполняющее энергетический дефицит в условиях церебральной ишемии [13]. Помимо янтарной кислоты, его активными компонентами являются рибоксин, рибофлавин и никотинамид, представляющие собой естественные метаболиты или энзимы, утилизируемые либо клеточными структурами, либо ферментами, коферментами или катализаторами энзимов, участвующих в окислительно-восстановительных реакциях.

Весьма перспективны среди антигипоксантов мексидол и предуктал (триметазидин) – известное антиангинальное средство.

Подавляющее большинство антигипоксантов малотоксичны, не вызывают серьезных побочных эффектов и хорошо сочетаются с другими препаратами, обладают преимущественно профилактическим эффектом.

Антиоксиданты – это вещества, обладающие способностью вступать во взаимодействие с различными реактогенными окислителями (активными формами кислорода и другими свободными радикалами) и вызывать их частичную или полную инактивацию. Это одни из перспективных средств не только в лечении СНТ, но и при ряде других заболеваний и повреждений мозга [21]. Установлено экспериментально, что свободные радикалы играют важную роль в развитии тканевого поражения через разнообразные механизмы – перекисное окисление липидов (ПОЛ) клеточных мембран, микрососудистое поражение, формирование отека и другие [19, 36]. Поскольку эндогенная антиоксидантная защита не справляется с патологическим повреждением, требуется поступление дополнительных антиоксидантов извне [6]. Сегодня поиск и разработка новых антиоксидантов идет в двух направлениях: либо по пути изыскания более эффективных природных антиоксидантов и получения их более активных производных и аналогов [37, 46, 49], либо по пути создания синтетических антиоксидантов и изучения антиоксидантных свойств препаратов из других фармакологических групп.

Перспективной группой препаратов являются производные 3-оксипиридина, среди которых наибольший интерес представляет мексидол – оригинальный отечественный препарат с антиоксидантным и мембранопротекторным действием. Благодаря этим двум основным механизмам, мексидол обеспечивает ограничение разрушающего действия продуктов ПОЛ, стабилизацию биомембран клеток, сохранение их упорядоченной структурно-функциональной организации, в частности, липидного биослоя. Именно эти два механизма обеспечивают основные фармакологические эффекты: антиксиолитическое, антистрессорное, противосудорожное, нейропротекторное, ноотропное, противогипоксическое и др. Он малотоксичен и практически не обладает побочными эффектами, что обеспечивает широкое применение мексидола в практике [4, 6, 17, 26].

Протективное действие бемитила и пробукола при СНТ изучено на группе пациентов с измененым липидным профилем Е.Г. Шаховой [32]. Препарат пробукол назначали по 0,25 г 2 раза в день (во время завтрака и ужина) в комплексном лечении. Бемитил назначали по 0,25 г 3 раза в день после еды в течение 15 дней в схеме традиционной терапии. Выявлено, что оба препарата приводили к улучшению слуха и способствовали нормализации метаболических процессов в организме. Беметил – известное перспективное фармакологическое средство, обладающее мягким психостимулирующим действием. Кроме того, бемитил оказывает противоукачивающий эффект [2].

Е.Г. Шаховой (2008) проведено исследование действия препаратов производных нейромедиаторных аминокислот тормозного действия (тауфон, фенибут, глицин) при сенсоневральной тугоухости. Ее исследованиями показано, что применение в лечении больных СНТ препаратов тауфон, фенибут, глицин дает хороший терапевтический эффект: улучшается слух, нормализуются надпороговые тесты, мозговое кровоснабжение. Особенно важно, что включение в схему лечения фенибута, глицина и тауфона способствует повышению качества жизни за счет снижения роли эмоциональных проблем и улучшения показателей психического здоровья, социального взаимодействия и снижения выраженности депрессивной симптоматики.

Широкое применение в медицине нашел еще один перспективный класс, включающий ноотропы. Ноотропные препараты – фармакологические агенты, приостанавливающие нейродегенеративные изменения в тканях мозга, обладающие способностью оказывать антиоксидантное действие и проявлять антагонизм с активаторами глутаматных рецепторов (NMDA, AMPA). Такой набор эффектов позволяет говорить о веществах, защищающих центральную нервную систему (ЦНС) от воздействия различных агрессивных факторов [31]. Ноотропы обладают высокой эффективностью в процессе нормализации энергетического обмена, повышения толерантности мозга к различным повреждающим воздействиям. Их успешно применяют при различных нарушениях функций мозга, так как они обладают способностью активизировать пластические процессы в ЦНС, положительно влияют на метаболические процессы в нервной ткани [30]. Основные механизмы действия этих препаратов сводятся к следующему: ускорение проникновения глюкозы через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и повышение ее усвояемости клетками различных отделов мозга; улучшение обмена нуклеиновых кислот в нервных клетках; усиление церебральной холинергической проводимости; стабилизация клеточных мембран и нормализация жидкостных свойств мембран за счет увеличения синтеза фосфолипидов и белков нервных клеток; защита клеточных мембран путем ингибирования лизосомальных ферментов и удаление свободных радикалов; улучшение интегративной деятельности мозга [20]. Ноотропы оказывают влияние на основные нейромедиаторные синаптические системы – холинэргическую, адренэргическую, дофаминэргическую, ГАМК-эргическую, глутаматэргическую [6]. Препараты ноотропного действия в комбинации с адаптогенами и антигипоксантами рекомендуются для повышения резистентности и ранней активации адаптивных механизмов, так как их действие способствует восстановлению межклеточных связей и высокодифференцированных особенностей тканей, метаболического и информационного обмена, селективных функций клеточных барьеров [35]. Из данной группы препаратов наибольший интерес представляет нооглютил.

Церебропротективным действием обладают блокаторы кальциевых каналов, в частности, нимодипин. Помимо церебропротективного действия, эффективность препарата обусловлена антиоксидантным и вазодилататорным механизмами. Нимодипин достоверно снижает риск развития ишемии при ангиоспазме [42, 48]. Препарат используется при тяжелых черепно-мозговых травмах (ЧМТ) в дозировке 0,5-1,0 мг/ч внутривенно, с увеличением дозы при хорошей переносимости. Действие нимодипина при СНТ изучено экспериментально Boettcher F.A. (1998). Однако, к сожалению, нимодипин обладает большим количеством неблагоприятных реакций, что ограничивает его применение в клинике [39].

Таким образом, в основе дезорганизации структур и функций внутреннего уха лежит активация процессов липопероксидации, что приводит к развитию ишемии, гипоксии, расстройствам кислотно-основного состояния. Сказанное позволяет считать целесообразным включение в комплексную терапию сенсоневральной тугоухости антигипоксантов, антиоксидантов, мембранопротекторов, ноотропов, а также делает актуальным поиск новых препаратов указанных классов для лечения сенсоневральных нарушений слуха.

Список литературы

1. Альтшулер М.Ю. Механизмы тромбогенеза у больных с метаболическим синдромом. Атеротромбоз – проблема современности / М.Ю. Альтшулер. - М., 2001. – 197 с.

2. Бемитил повышает статокинетическую устойчивость человека / Л.А. Глазников [и др.] // Психофармакол. и биолог. наркол. - 2002. - Т. 2, № 1-2. - С. 225-230.

3. Ващенко В.И. Цитохром С как лекарственное средство: прошлое, настоящее будущее / В.И. Ващенко, К.П. Хансон, П.Д. Шабанов // Обзоры по клинич. фармакологии и лекарственной терапии. - 2005. – Т. 4, № 1. –С. 27-37.

4. Влияние производных 3-оксипиридина на постишемические нарушения ауторегуляторных реакций мозговых сосудов / В.Е. Погорелый [и др.] // Экспер.и клин.фармакол. - 1997. - Т. 60, № 4. – С. 22-24.

5. Возможности эффективного использования антиоксидантов и антигипоксантов в экспериментальной и клинической медицине/ Н.П. Чеснокова [и др.] // Успехи современного естествознания. – 2006. - № 8. – С. 18-25.

6. Воронина Т.А. Новые направления поиска ноотропных препаратов / Т.А. Воронина // Вестн. РАМН. - 1998. – Т. 311. – С. 16-21.

7. Гусев Е.И. Ишемия головного мозга / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова. -М.: Медицина, 2001. – 327 с.

8. Журавский С.Г. Место цитофлавина в слухоулучшающей терапии при хронической сенсоневральной тугоухости / С.Г. Журавский, М.Г. Романцов // Современные наукоемкие технологии. - 2005. - № 9. - С. 15-19.

9. Зарубина И.В. Принципы фармакотерапии гипоксических состояний / И.В. Зарубина // Обзоры по клинич. фармакологии и лекарственной терапии. - 2002. -Т. 1, № 1. – С. 19-28.

10. Золотова Т.В. Новые подходы к лечению и профилактике сенсоневральной тугоухости по материалам Ростовской ЛОР клиники / Т.В. Золотова // I Межрегиональная науч.-практ. конф. оторинолар. ЮФО: Тез. докл. Ростов-на-Дону, 2004. - С. 49-53.

11. Золотова Т.В. Дифференцированный подход к лечению сенсоневралыюй тугоухости / Т.В. Золотова. // Автореф. дис.... докт. мед. наук. Ростов-на-Дону, 2004. – 42 с.

12. Ивницкий Ю.Ю. Янтарная кислота в системе средств метаболической коррекции функционального состояния и резистентности организма/ Ю.Ю. Ивницкий, А.И. Головко, Г.А. Софронов. - СПб., 1998. – 56 с.

13. Коррекция последствий постишемического реперфузионного повреждения головного мозга цитофлавином / В.В. Бульон [и др.] // Бюлл. экспер. биол. и мед. - 2000. - Т. 120, № 2. - С. 149-151.

14. Косарев В.В. Профессиональные нарушения слуха: лекция для врачей / В.В. Косарев, Н.В. Еремина. - Самара.: Самарский гос. мед. универс., 1998. – 47 с.

15. Крюков А.И. Ангиогенная кохлеовестибулопатия/ А.И. Крюков, Н.А. Петухова. - М.: Медицина, 2006. – 252 с.

16. Ливанов Г.А. Пути фармакологической коррекции последствий гипоксии при критических состояниях у больных с острыми отравленями / Г.А. Ливанов, В.В. Мороз, Б.В. Батоцыренов // Анестезиология и реаниматология. - 2003. - № 3. - С. 51-54.

17. Моренко В.М. Клиническое обоснование использования препарата «мексидол» в лечении больных сенсоневральной тугоухостью / В.М. Моренко, Т.В. Дроздова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. Приложение. – 2006. – С. 60-61.

18. Морозова С.В. Нейросенсорная тугоухость: основные принципы диагностики и лечения / С.В. Морозова // Рос.мед.журнал. - 2001. - Т. 9, № 15. - С. 15-18.

19. Мухин А. Фармакологическое лечение острой травмы головного мозга / А. Мухин // Рус.мед.журнал. - 1997. – Т. 5, № 8. – С. 533.

20. Нурмхаметов Р. Ноотропные препараты в современной неврологии / Р. Нурмхаметов // Рус.мед.журнал. - 1999. – Т. 7, № 9. – С. 438-440.

21. Новиков В.Е. Средства фармакологической коррекции при черепно-мозговой травме / В.Е. Новиков, К.Н. Кулагин // Обзоры по клинич. фармакологии и лекарственной терапии. – 2003. – Т. 2, № 1. – С. 2-13.

22. Особенности гемодинамики головного мозга при ангиогенных кохлеовестибулопатиях и липидном дистресс-синдроме (сообщение 2 -радионуклидная диагностика) / А.И. Крюков [и др.] // Вестн. оторинолар. - 2003. - № 2. - С. 8-11.

23. Пальчун В.Т. Коррекция нарушений метаболизма печени при нейросенсорной тугоухости методом квантовой гемотерапии / В.Т. Пальчун, Н.А. Петухова // Вестн. оторинолар. - 2001. - № 4. - С. 4-9.

24. Петрова Н.Н. Нарушения слуха при действии вибрации (клинико-экспериментальное исследование) / Н.Н. Петрова // Автореф. дис. …канд. мед. наук. СПб., 1992. – 20 с.

25. Петухова Н.А. Квантовая гемотерапия нейросенсорной тугоухости / Н.А. Петухова. - М., 2000. – 153 с.

26. Противоишемические эффекты производных 3-оксипиридина при цереброваскулярной патологии / В.Е. Погорелый [и др.] // Экспер. и клин. фармакол.- 1999. - Т. 62, № 5. – С. 15-17.

27. Румянцева С.А. Антиоксидантная терапия цитофлавином инфарктов головного мозга / С.А. Румянцева, О.Р. Кузнецов, В.Н. Евсеев // Альманах анестезиологии и реаниматологии. - 2003. - № 3. - С. 43-44.

28. Сичкарева Т.А. Роль плазмафереза в лечении пациентов с сенсоневральной тугоухостью / Т.А. Сичкарева, В.В. Вишняков, Д.Е. Кутепов // Вестн.оторинолар. - 2009. - № 3. - С. 34-36.

29. Фармакотерапевтический справочник сурдолога-оториноларинголога / А.И. Лопотко [и др.]. - СПб, 2004. – 408 с.

30. Федин А.И. Избранные вопросы базисной интенсивной терапии нарушений мозгового кровообращения: методические указания / А.И. Федин, С.А. Румянцева. - М.: Интермедика, 2002. – 256 с.

31. Шабанов П.Д. Адаптогены и антигипоксанты / П.Д. Шабанов // Обзоры по клинич. фармакологии и лекарственной терапии. – 2003. –Т. 2, № 3. – С. 50-80.

32. Шахова Е.Г. Антиоксидантные препараты в комплексном лечении сенсоневральной тугоухости / Е.Г. Шахова // Вестн. оторинолар. Приложение. – 2007. - № 5. – С. 305–306.

33. Шахова Е.Г. Нейромедиаторные аминокислоты и сенсоневральная тугоухость / Е.Г. Шахова // Рос. Оторинолар. – 2008. - № 1. – С. 174–179.

34. Шулаев А.В. Медицинские, социальные, экономические и психологические проблемы нарушения слуха среди населения Республики Татарстан / А.В. Шулаев // Городское здравоохранение. - 2008. -№ 2. -С. 31-33.

35. Янов Ю.К. Средства комплексной фармакотерапии при тяжелой травме головного мозга и ЛОРорганов / Ю.К. Янов, А.Т. Гречко, Л.А. Глазников // Военно-мед.журн. - 1999. - Т. 320, № 12. - С. 20-23.

36. Яснецов В.В. Фармакотерапия отека головного мозга / В.В. Яснецов, В.Е. Новиков. - М.: ВИНИТИ, 1994. – 194 с.

37. 2,3-Dihidro-1-benzofuran-5-ols as analogues of alfa-tocopherol that inhibit in vitro and ex vivo lipid autoxidation and protect mise against central nervous system trauma/ J.M. Grisar [et al.] // J. Med.Chem. - 1995. - Vol. 38, № 3. - P. 453-458.

38. Browning G.G. Clinical otology and audiology / G.G. Browning. - London: Butterworths, 1986. – 230 р.

39. Calcium channel blockers for acute traumatic brain injury / J. Langham [et al.] // Cochrane Database Syst.Rev. - 2000. - № 2. - P. 560-565.

40. Cost-effectiveness of 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzyme A Reductase Inhibitors in the Secondary Prevention of Cardiovascular Disease: Forecasting the Incremental Benefits of Preventing Coronary and Cerebrovascular Events / S.A. Grover [et al.] // Arch. Intern. Med. - 1999. - Vol. 159, № 6. - P. 593-600.

41. Effects of a-tocopherol on noise-induced hearing loss in guinea pigs / F. Hou [et al.] // Hearing Research. - 2003. - Vol. 179,  1-2. - P. 1-8.

42. Effects of nimodipine on changes on endothelial after haed injury in rabbits / G. Shen [et al.] // Chin.J.Traumatol. - 2001. – Vol. 4, № 3. – P. 172-174.

43. Effects of nimodipine on noise-induced hearing loss / F.A. Boettcher [et al.] // Hearing Research. - 1998. - Vol. 121,  1-2. - P. 139-146.

44. Glutatione limits noise-induced hearing loss / Y. Ohinata [et al.] // Hearing Research. - 2000. - Vol. 146,  1-2. - P. 28-34.

45. Hyperfibrinigenemia as a risk factor for sudden hearing loss / M. Suckfull [et al.] // Otol.Neurotol. - 2002. – Vol. 23, № 3. - P. 309-311.

46. Inci S. Time-level relationship for lipid peroxidation and the protective effect of alpha-tokopherol in experimental mind and severe brain injury / S. Inci, O.E. Ozcan, K. Kilink // Neurosurgery. - 1998. - Vol. 43, № 2. - P. 330-335.

47. Packard C. Proceedings of the XVI international congress of clinical chemistry / C. Packard. – London, 1996. - Р. 18.

48. Posttraumatic vasospasm and its treatment with nimodipine / R. Abraszco [et al.] // Neurol. Neurochir. Pol. - 2000. – Vol. 34, № 1. – P. 113-120.

49. Protective effect of a novel vitamin E derivative on experimental traumatic brain edema in rats-preliminary stady / Y. Ikeda [et al.] // Acta Neurochir. Suppl. - 2000. - Vol. 76. - P. 343-345.

50. Role of glutathione in protection against noise-inducend hearing loss / T. Yamasoba [et al.] // Brain. Research. - 1998. – Vol. 784,  1-2. - P. 82-90.

Сведения об авторе:

Петрова Наталья Николаевна – кандидат медицинских наук, доцент кафедры оториноларингологии Cанкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова, тел. раб.: 8(812)543-94-13, e-mail: mechnik@gmail.com

Материал поступил в редакцию 20.05.2010 г.

1289 Сологуб+

УДК: 616.988-08:616.36-002

© Т.В. Сологуб, М.Г. Романцов, Н.А. Семеняко, С.Н. Коваленко, А.Л. Коваленко, Д.С. Суханов, 2010



Современный подход к лечению HCV-инфекции (клинический обзор)

Т.В. Сологуб1, М.Г. Романцов1, Н.А. Семеняко1, С.Н. Коваленко2, А.Л. Коваленко2, Д.С. Суханов1

1Санкт-Петербургская государственная академия им. И.И.Мечникова, Санкт-Петербург, Россия

2Научно-технологическая фармацевтическая фирма «ПОЛИСАН», Санкт-Петербург, Россия
Сологуб Т.В.1, Романцов М.Г.1, Семеняко Н.А.1, Коваленко С.Н.2, Коваленко А.Л.2, Суханов Д.С.1 Современный подход к лечению HCV-инфекции (клинический обзор) // Профилактическая и клиническая медицина. – 2010. - № 2 (35). – С.

1Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова Росздрава» (ГОУ ВПО СПб ГМА им. И.И. Мечникова). Россия, 195067, Санкт-Петербург, Пискаревский пр., д. 47. Тел.: 8(812) 543-96-09, факс: 8(812) 740-15-24, E-mail: mechnik@gmail.com

2Научно-технологическая фармацевтическая фирма «ПОЛИСАН», Россия, 191119, Санкт-Петербург, Лиговский пр., д.112, тел.: 8(812)110-82-25,112-13-79, е-mail: sales@polysan.ru, НТФФ «ПОЛИСАН» www.polysan.ru

Резюме: Обсуждаются вопросы иммунопатогенеза вирусного гепатита С, акцентируется внимание на повышенной продукции Th1 цитокинов, обеспечивающих активную защиту организма от HCV. Представлены современные подходы к терапии хронического гепатита С, описанные в литературе, а также собственные данные авторов, включающие проведение пациентам «тройной терапии» с использованием иммуномодуляторов (циклоферона в инъекционной и таблетированной форме, галавита и дерината) различного механизма действия. Проведена сравнительная оценка эффективности терапии. Показано, что циклоферон у наркопотребителей на фоне вирусного гепатита является препаратом выбора. Описана клинико-лабораторная эффективность метаболического гепатопротектора с антиоксидантной активностью - ремаксола. Его высокая эффективность в сочетании с хорошей переносимостью (побочные эффекты, требующие отмены препарата встречались только в 0,3% случаев) и минимальным риском отсутствия наступления биохимической ремиссии позволяет расценивать ремаксол как высокоэффективный метаболический гепатопротектор для патогенетической терапии хронических гепатитов.

Ключевые слова: гепатит; лечение; иммунопатогенез; риск благоприятных и неблагоприятных исходов заболевания; биоптат печени.
Хронический гепатит С (ХГС) является прогрессирующим заболеванием с переходом в цирроз и карциному печени, его распространенность составляет от 3% (колебания от 0,3% до 14,5%) до 5% в популяции. В России заболеваемость гепатитом С составляет приблизительно 12 человек на 100 000 населения [7, 9, 17, 41]. Для лечения больных в качестве стандарта терапии широко используется интерферон-альфа-2а. Лучше поддаются лечению больные, инфицированные вирусами с генотипами 1а и 2а, чем больные, инфицированные вирусом с генотипом 1b. Максимальные результаты терапии достигаются при лечении больных с невысоким уровнем виремии и гиперферментемии. Эффективность терапии HCV-инфекции невелика и связана с высокой частотой развития нежелательных побочных эффектов [4, 27, 33, 38, 45, 47, 52]. «Золотым стандартом» лечения ХГС считается терапия, предусматривающая введение альфа-интерферона 3 раза в неделю в комбинации с ежедневным приемом рибавирина в течение 6-12 месяцев (в дозе 800-1200 мг, в зависимости от массы тела больного) [24, 25, 35].

Терапия хронического гепатита С постоянно совершенствуется, предлагаются новые лекарственные препараты и комбинации лекарственных средств, принадлежащих к разным фармакологическим группам [20, 34, 42, 44, 46, 56]. С целью повышения эффективности лечения ХГC рекомендуется применение пегилированных интерферонов в комбинации с рибавирином [31, 32, 53]. Однако, наряду с улучшением эффективности лечения ХГС, применение пегилированных интерферонов приводит к резкому увеличению осложнений, что снижает мотивацию пациентов на лечение [21, 28, 29, 30, 36].

Цитолиз гепатоцитов связан не с активной репродукцией вируса или действием его белков на клеточные функции, а с характером иммунного ответа. Развитие воспалительного процесса в печени и презентация вирусных антигенов на поверхности гепатоцитов приводят к активации иммунных реакций, направленных на лизис зараженных клеток, а элиминация вируса определяется типом иммунного ответа. Именно дисбаланс между Th1- и Th2-ответом на HCV инфекцию ответственен за течение заболевания. Повышенная продукция Th1-цитокинов (ИФН-γ и ФНО) необходима для активной защиты от HCV, а Th2-цитокины, подавляя иммунные реакции, обеспечивают хронизацию инфекционного процесса. Мутационная изменчивость вируса в процессе развития инфекционного процесса связана с рецидивами заболевания, когда идет активная репликация вируса, ведущая к тому, что продуцируемые антитела не способствуют остановке вирусной репродукции, препятствуя эффективной презентации вирусных антигенов [5, 10, 11, 12, 14, 19, 43].

Становится совершенно очевидно, что эффективность терапии больных ХГС можно повысить включением в стандартную терапию иммунотропных препаратов, модулирующих иммунный ответ. Улучшение эффективности лечения достигается стимулированием выработки цитокинов Th1-иммунного ответа, минимизируя при этом побочные реакции противовирусной терапии. Дополнительные возможности эффективной терапии связывают с индивидуальным подбором дозы препарата для каждого конкретного больного [7, 10, 13, 15, 17, 23, 37, 39].

Особенностью противовирусного иммунитета при хроническом гепатите С является защита организма от внутриклеточного патогена, что реализуется уничтожением инфицированных вирусом клеток и/или нарушением репликации вируса в клетке [12, 14, 48, 50]. В первом случае IL-2 и гамма-интерферон (γ-ИФН) активируют NK-клетки и цитотоксические лимфоциты, которые, определив клетку как чужеродную, вводят в нее растворимые белки (протеолитические и липолитические ферменты), приводящие к гибели клетки. Во втором случае активируются интерфероны, которые, взаимодействуя со своим рецептором, передают сигнал ядру клетки. Включаются гены, кодирующие белки, ингибирующие репликацию вируса и блокирующие через соответствующие клеточные рецепторы синтез вируса в клетке [5, 14, 50, 56].

Регуляторный фактор интерферона фосфорилируется и перемещается в ядро, инициируя транскрипцию интерферона через образование интерферонстимулирующего ген-фактора-3. Связываясь с дсРНК, интерферон инициирует активность геликаз, активирующих цитоплазматические киназы, индуцирует антивирусные гены, ингибирующие репликацию вируса, трансляцию, индуцирует апоптоз, а, связываясь промотором гена интерферона, стимулирует его транскрипцию [4, 12, 34, 43]. Таким образом, индуцируется «противовирусное состояние», характеризующееся не только подавлением вирусной репликации, но и способностью лизировать инфицированные вирусом клетки. Множественность механизмов инактивации противовирусных эффектов интерферонов и продуктов его индукции в инфицированных клетках свидетельствует о том, что HCV высоко адаптирован к реакциям неспецифического иммунного ответа. В условиях различного уровня экспрессии вирусспецифических белков вирус может подавлять систему клеточной защиты или «ускользать» от действия реакций иммунного ответа. Важную роль как в устойчивости к интерферонотерапии, так и в хронизации инфекционного процесса, играет ИЛ-8. Он, как антогонист α-ИФН, способен подавлять противовирусную защиту [12, 33, 35, 40].

Интерферон II типа (γ-ИФН) влияет на процессы клеточного иммунитета, как неспецифического, так и специфического, поэтому он и получил название «иммунный интерферон». Его ген локализован в 12-й хромосоме и обнаружен на СД4+-, СД8+-лимфоцитах. Под влиянием интерферона-гамма Т-лимфоциты синтезируют ИЛ-2, ИЛ-12, другие цитокины, потенцирующие Thl-клеточный иммунный ответ [5, 11, 14, 23, 56].

Знание иммунопатогенеза хронического гепатита С позволяет проводить коррекцию цитокинового статуса, что может быть весьма эффективным в отношении снижения частоты рецидивов и усиления фармакологического эффекта препаратов α-ИФН [10, 11, 19, 23, 34, 43].

В рандомизированных клинических исследованиях [13, 15, 17] показан синергидный эффект α-интерферона и иммуномодулятора с противовирусной активностью - циклоферона, позволяющего поддерживать у пациента постоянный уровень эндогенного интерферона в крови, в лечении не только хронического гепатита В, но и хронического гепатита С. Обследовано 86 мужчин в возрасте 16-30 лет (22,60,8 лет) с верифицированным диагнозом «хронический вирусный гепатит С; 1b генотип, фаза репликации (RNA HCV +)», с длительностью заболевания от 6 месяцев до 5 лет, при уровне АлАТ в 1,5-5 раз больше нормы. В соответствии с методикой рандомизации (метод «конвертов») сформированы 2 группы пациентов. В первой группе пациентов (n=43) проводилась стандартная терапия: α2-интерферон (3 млн МЕ на м2 1 раз в сутки подкожно 3 раза в неделю) и рибавирин (800-1200 мг/сутки ежедневно) в течение 48 недель. Во второй группе (n=43) дополнительно к стандартной терапии (α2-интерферон + рибавирин) пациенты получали циклоферон (перорально 1 раз в сутки по 600 мг два дня подряд, а затем 3 раза в неделю) в течение 48 недель. Клиническая картина репликативной фазы хронического вирусного гепатита С характеризовалась мягким течением и неярко выраженной симптоматикой. Пациенты активно жалоб не предъявляли, они выявлялись только при целенаправленном опросе у 87% больных.

По окончании 3-месячного курса лечения 15,4% больных, получавших стандартную противовирусную терапию (1-я группа) обращали внимание на улучшение самочувствия и исчезновение астеновегетативных симптомов, однако 36 (42,8%) пациентов предъявляли жалобы на снижение физической активности, 7 (8,3%) больных отмечали ухудшение самочувствия со снижением трудоспособности. Пациенты 2-й группы (69,2%), получавшие «тройную» терапию, чувствовали себя лучше, а 42,0% больных отмечали повышение работоспособности. Больным c отрицательным эффектом терапии (на этапе 3-месячного наблюдения) проводилась коррекция лечения (назначался 12,5% раствор циклоферона и пегинтерферон).

Антивирусный ответ в этот же срок отсутствовал у 11 (27,5%) пациентов 1-й группы, получавших стандартную терапию и у 14 (34,1%) больных 2-й группы, получавших тройную терапию. Устойчивый вирусологический ответ (стабильная ремиссия через 24 недели после начала терапии) наблюдался у 56,3% больных, получавших стандартную комбинацию (α-интерферон+рибавирин) и у 68,3% больных 2-й группы, получавших дополнительно к стандартной терапии таблетки циклоферона (табл. 1).

Таблица 1

Эффективность шестимесячной противовирусной терапии больных ХГС



Наблюдаемые группы больных и получаемые ими препараты

Число

пациентов



Выход больных в ремиссию; абс.число/процент

первичную

полную

стабильную

1-я группа,

α -интерферон+рибавирин



32

30

(93,8)


21

(65,6)


18

(56,3)


2-я группа,

α -интерферон+рибавирин+

циклоферон


41

39

(95,1)


30

(73.2)


28

(68,3)

Необходимо отметить, что в период с 3 до 6 месяцев отказалось продолжать лечение 14 пациентов 1-й группы. Причиной отказа от продолжения терапии явилось появление побочных эффектов терапии: депрессивная симптоматика, снижение уровня качества жизни в виде астенической усталости, болевых ощущений, трудности в выполнении обычных повседневных дел, невозможности функционировать в привычном для пациентов режиме.

Нейтропения (менее 0,75х109/л) отмечалась у 1 пациента 1-й группы, что потребовало временного снижения дозы рибавирина. Уровень тиреотропного гормона повысился у 4 больных 1-й группы (12,5%), у 1 (3,1%) пациента был выявлен аутоиммунный тиреоидит, потребовавший отмены противовирусной терапии. Лечение прекращено 14 (32,6%) пациентам 1-й группы: у 1 больного - аутоиммунный тиреоидит, у 2-х - цитопенический синдром, а 6 человек - самостоятельно прекратили лечение раньше срока (2 - из-за выраженного снижения веса, одна из-за выпадения волос, а 3 пациента - из-за усиления депрессивной симптоматики, не приводящей к улучшению качества жизни на фоне проводимого лечения). Во 2-й группе пациентов, дополнительно получавших циклоферон, все завершили полный курс лечения. Среди больных 2-й группы у 5 (11,6%) человек отмечено обострение сопутствующей гастродуоденальной патологии, у 1 выявлен аутоиммунный тиреоидит. Этим больным противовирусная терапия была продолжена. Снижение массы тела колебалось от 5 до 12 кг. Выпадение волос регистрировалось у 45,5% больных, получавших стандартную терапию и лишь у 22,8%, получавших терапию с циклофероном. Этот симптом купировался применением шампуней с цинком. У больных со стойким вирусологическим и биохимическим ответом (стабильная ремиссия) признаков рецидива HCV-инфекции не отмечено в течение 12 месяцев после окончания терапии.

Морфологическое исследование биоптатов печени проведено у 40 больных (у 18 из 1-й и у 22 больных - из 2-й группы). По данным пункционной биопсии печени нами подтверждено антифибротическое действие проводимой терапии, а также высокая противовирусная активность препаратов, даже у тех больных, у которых полная ремиссия (биохимическая и вирусологическая) не была достигнута. Минимальная степень активности (ИГА=1-3 балла) установлена у 3 (16,6%) и 4 (19,0%) больных, низкая (ИГА= 4-8 баллов) у 11 (61,1%) и 12 (57,1%), умеренная (ИГА=9-12 баллов) – у 4 (22,2%) и 5 (23,8%) больных, соответственно, в двух группах. У 35 из 40 (87,5%) больных выявлен слабый фиброз (ГИС=1 балл), а у 4  выраженный фиброз (ГИС=3 балла). Гистологическое улучшение (снижение активности по шкале Knodell на 2 балла) отмечалось у 12 (37,5%) человек, получавших стандартную терапию и у 24 (58,5%), получавших тройную терапию с циклофероном. Снижение активности по шкале Knodell на 3-4 балла наблюдалось у 7 (21,9%) человек в 1-й группе и у 12 (29,3%) больных во 2-й группе, при отсутствии прогрессирования фиброза.

Лечение больных ХГС с помощью лекарственных средств, включенных в стандарт лечения, сопряжено с множеством нежелательных эффектов [15, 17, 21, 28, 30, 38]. В связи с этим, раннее выявление пациентов, у которых лечение может оказаться неэффективным, позволит избежать нежелательных реакций, повысить эффективность лечения, улучшив качество жизни больных. Для повышения эффективности противовирусной терапии необходимым условием является разработка новых этиотропных препаратов, либо включение в схему лечения дополнительных препаратов, обеспечивающих больший терапевтический эффект и улучшающих переносимость стандартных схем лечения, а индивидуальный подбор препарата, персонализированные схемы лечения, оптимальный курс и длительность терапии позволят добиться максимального вирусологического ответа в каждом отдельном случае [1, 2, 7, 17].

Методом амперометрического титрования, в зависимости от изменения величины SH-групп и коэффициента SH/SS, проведен подбор доз препаратов каждому больному [17]. Под наблюдением находились 180 пациентов с верифицированным диагнозом «хронический гепатит С», из них – 112 мужчин и 68 женщин. Средний возраст 33,08±2,34 лет.

Способ индивидуального подбора лекарственных препаратов включает культивирование цельной гепаринизированной крови в течение 1 часа при 37ºС с тестируемыми препаратами, вводимыми в кровь в дозе, соответствующей 1:5000 от терапевтической. Определение соотношения SH/SS-групп в крови больного после культивирования, определение количества SH-групп амперометрическим титрованием раствора нитрата серебра, определение SS-групп осуществляют на основании падения тока после внесения гипосульфита натрия, выбор оптимального препарата - по определению наибольшего соотношения SH/SS-групп в пределах 2,6 – 4.

Увеличение содержания SH-групп (на 10% и более) и увеличение коэффициента SH/SS (в 1,5 – 2 раза) в результате инкубирования крови больных с препаратами, в сравнении с контрольными значениями, квалифицировалось нами как высокая чувствительность пациентов к препарату. Снижение содержания SH-групп более чем на 10% с уменьшением коэффициента SH/SS расценивалось как отсутствие чувствительности пациента к данной дозе препарата.

У больных ХГС имеются существенные изменения в системе антиоксидантной защиты (АОС). Так, у 153 (85,0%) пациентов, выявлено повышение более чем в 4 раза уровня небелковых SS-групп в крови, по сравнению со здоровыми лицами. У 82,2% обследованных больных наблюдали повышение небелковых SH-групп (до 2,64 мМ/л), при среднем значении показателя в 2,24±0,4 мМ/л. Изменения, выявленные в тиолдисульфидной системе, свидетельствуют о нарастании процессов окисления в клетке на фоне повышения (в 1,5 раза) перикисного окисления липидов, при среднем значении показателя 0,12±0,02 М/л. Изменения наблюдались и в ферментном звене антирадикальной защиты: повышение (от 42,35 ед.акт./г·сек. до 75,22 ед.акт./г·сек) активности СОД у 80,6% обследованных, снижение активности каталазы у 74,4% больных ХГС. Выявленные изменения показателей АОС указывают на усиление интенсивности окислительных процессов и повышение активности ферментного звена АОС у больных ХГС.

Повышение содержания SH-групп на 10% и более, по сравнению с контрольными значениями, после инкубации крови с циклофероном в дозе 500 мг (4,0 мл 12,5% раствора), отмечено у 35,7% больных, с галавитом - у 37,1%, с деринатом - у 40,71% обследованных.

Рандомизацию больных проводили, применяя «метод конвертов» с разделением больных на 4 группы. 1-ю группу составили 50 больных ХГС, которым, кроме стандартной терапии ИФН-α и рибавирином, назначен циклоферон в оптимально подобранной дозе 500 мг (4,0 мл. 12,5% раствора). 2-ю группу составили 45 больных ХГС, которым, наряду с ИФН-α и рибавирином, назначался галавит в дозе 100 мг через день. В 3-ю группу вошли 45 больных, которым, наряду с ИФН-α и рибавирином, назначался деринат в дозе 5 мл 1,5% раствора. 4-ю (контрольную) группу составили 40 больных ХГС, получавших только стандартную терапию ИФН-α и рибавирином без добавления третьего препарата. Эффективность терапии оценивалась установлением «быстрого» (через 1 месяц от начала терапии), «раннего» (через 3 месяца от начала терапии) и «стойкого» (через 6 месяцев от начала терапии при 2-ом и 3-ем генотипе HCV-инфекции и через 12 месяцев от начала терапии при 1-ом генотипе HCV-инфекции) вирусологических ответов. В последующем продолжалось наблюдение за пациентами для оценки устойчивого вирусологического ответа через 6-12 месяцев после окончания терапии. Оценивая динамику цитолитического синдрома у больных ХГС 1-го генотипа НCV, получавших различные препараты, установлено, что к окончанию терапии у всех больных, получавших галавит, отмечены нормальные показатели АЛТ; в группе больных, получавших деринат - в 91,3% случаев; циклоферон – в 92,6% случаев; а у пациентов контрольной группы – в 83,3% случаев.

Сравнивая эффективность терапии (рис. 1) больных ХГС (1b генотип HCV) отмечены ее особенности. У больных, получавших в качестве третьего препарата циклоферон (1-я группа), полный ответ на терапию составил 70,0%, у получавших в качестве третьего препарата галавит (2-я группа) – 64,4%, деринат (3-я группа) - 73,3%, а у пациентов контрольной группы (4-я) полный ответ на терапию был зафиксирован только в 50,0% случаев.

Рис. 1. Эффективность противовирусной терапии больных HCV-инфекцией, получавших иммуномодуляторы


Одним из наиболее распространенных способов выражения эффективности лекарственного препарата является оценка его влияния на риск возникновения благоприятного/неблагоприятного исхода заболевания. Одним из наиболее распространенных показателей, как считает T.L. Chap, является относительный риск и снижение риска. Относительный риск (RR) определяется как отношение риска наступления исхода в группе применения изучаемого лекарственного средства к риску наступления исхода у больных контрольной группы или группы сравнения. Вероятность наступления благоприятного исхода у больных, получавших циклоферон (RR=0,384) выше, против пациентов, получавших стандартную терапию (интерферон+рибавирин) (RR=0,247), при этом величина относительного риска (RR) составила 1,55 (> 1/0), что указывает на достоверное преобладание благоприятного исхода заболевания у больных в исследуемой группе.

Наступление стабильной ремиссии (благоприятный исход заболевания), рассчитанное у больных, получавших в качестве третьего препарата один из иммуномодуляторов (циклоферон, галавит, деринат) показало, что благоприятный исход заболевания более вероятен у пациентов, получавших циклоферон (RR1-2=1,2; RR1-3 =1,06), в сравнении с теми, кто получал галавит и деринат, поскольку у больных контрольной группы показатель RR 1-4=1,74.

Интерферонотерапия сопровождается известными нежелательными побочными эффектами. Реже регистрировались гриппоподобный и депрессивный синдромы у пациентов, получавших циклоферон, а их проявления были менее выражены, чем у больных контрольной группы. У больных, получавших деринат, реже регистрировалась анемия, лейкопения и тромбоцитопения.

Традиционно принято обращать внимание на клинические, лабораторные и метаболические параметры, характеризующие состояние больного, которые отражают результаты лечения. Оценка уровня здоровья проводится с учетом медицинского состояния, что находит свое выражение в клиническом диагнозе. Хроническое заболевание ограничивает социальную адаптацию пациента за счет нарушения личностно-средового взаимодействия. Исследование психологических особенностей пациентов, инфицированных НСV, выявили психогенные нарушения, связанные с реакцией на факт выявления заболевания, а сам факт установления диагноза «гепатит С» явился психологическим и эмоциональным «срывом». Некоторые пациенты, инфицирование НСV, рассматривают это как «социальный позор». Патопсихологические изменения в структуре личности пациентов с ХГС развиваются и на фоне течения хронического вирусного процесса, т.е. при длительном персистировании в организме вируса гепатита С. Ухудшается качество жизни пациентов, особенно в параметрах ментальных функций. Относительный вклад психологических, поведенческих и клинических факторов в уровень качества жизни пациентов, страдающих ХГС, мало исследован. Демографические, клинические и вирусологические факторы не коррелируются с показателями качества жизни больных ХГС. Основными симптомами пациентов при ХГС являются физическое утомление (у 86%), раздражительность (у 75%), депрессия и когнитивные нарушения (у 70%), абдоминальная боль (у 68% пациентов). Регрессионный анализ факторов показывает, что депрессия, курение, алкоголь являются наиболее существенными маркерами, влияющими на качество жизни при ХГС, а употребление наркотиков, отсутствие семьи у больных ХГС резко снижают его уровень. Важнейшим фактором, влияющим на уровень качества жизни мужчин, инфицированных НСV, является сексуальная дисфункция, не зависящая от уровня депрессии пациента [21, 22, 30, 33, 36, 47, 49].

Влияние лечения на параметры качества жизни при проведении стандартной терапии ХГС (интерферон+рибавирин) оценивается неоднозначно (74% пациентов указывают на физическую слабость, гриппоподобный синдром встречается в 32%, а депрессия - в 38% случаев). У 24% опрошенных отмечаются осложнения при общении с членами семьи и друзьями, а 31% больных сообщает о трудностях во взаимоотношениях с коллегами по работе. Наличие депрессии или состояния, близкого к ней, является стимулирующим фактором прогрессирования заболевания на фоне отсутствия приверженности к терапии [21, 22, 33].

У больных, получавших, дополнительно к стандартной терапии, циклоферон, положительная динамика улучшения качества жизни наблюдалась уже к концу 3-го месяца наблюдения от начала терапии. Особенно четко это прослеживалось по увеличению (на 30 баллов) физической активности, а социальная активность возросла на +24 балла. Показатель общего восприятия здоровья оценивался больными в 34 балла. К окончанию курса лечения удовлетворенность качеством жизни, как по физическим, так и по психологическим параметрам, достигла 90 баллов и более. Оценка общего восприятия здоровья, уровня жизнеспособности, оценка психического состояния и эмоционального статуса превысила 97 баллов [8, 15].

Повышает уровень качества жизни больных и лечение наркотической зависимости на фоне гепатита С, за исключением пациентов, имеющих большой стаж употребления наркотиков при низких когнитивных функциях.

В проведенном А.Н. Бондаренко (2005, 2006) исследовании 324 наркопотребителей с вирусным гепатитом [1, 2] показан клинический эффект циклоферона (режим применения по 4,0 мл на 1-й, 2-й, 4-й, 6-й, 8-й, 11-й, 14-й, 17-й, 20-й, 23-й день, затем препарат вводили в поддерживающем режиме по 2,0 мл 2 раза в неделю) у 80% больных. Сопоставление чувствительности пациентов к циклоферону с клинической эффективностью препарата у больных, ответивших на индуктор, выявило повышение индекса сдвига и индекса чувствительности к циклоферону, соответственно в 1,7 и 1,5 раза, в отличие от больных с низкой эффективностью препарата.

Синтез сывороточного -интерферона в крови у больных вирусным гепатитом, не ответивших на индуктор, был в 2 раза выше (72,8 пкг/мл), чем у пациентов, ответивших на введение препарата (19,7+3,85 пкг/мл). Введение циклоферона больным, ответившим на терапию, повышало уровень -интерферона в крови до 118,4+3,91пкг/мл, а у больных вирусным гепатитом, не ответивших на индуктор, синтез сыворотчного α-интерферона снижался до 25,8 пкг/мл (рис. 2).

Рис. 2. Динамика уровня сывороточного a-интерферона у больных, получавших циклоферон
Информативным в плане прогноза эффективности терапии является уровень синтеза сывороточного -интерферона после первых введений циклоферона. Повышение (более чем на 20%) уровня сывороточного α-интерферона в крови указывает на высокую вероятность эффективности препарата. Если в результате применения циклоферона уровень интерферона снижается или не повышается, то его эффективность будет низкой. Коэффициент корреляции (r) чувствительности к циклоферону с индукцией синтеза α-интерферона и клинической эффективностью препарата составили 0,81 и 0,89, что свидетельствует о сильной прямой положительной связи между чувствительностью к индуктору с индукцией синтеза -интерферона и клиническим эффектом его применения. У 7% наркопотребителей с тяжелым и длительным течением вирусного гепатита (микст-ВГ) применение циклоферона после глюкокортикоидной терапии оказалось единственным средством, позволившим достичь нормализации состояния и длительной ремиссии. Применение циклоферона у наркопотребителей на фоне вирусного гепатита может сопровождаться серьезными осложнениями в случае употребления больными опиатов во временном интервале 12-24 часа до или после введения индуктора (резкое ухудшение течения гепатита с развитием печеночной энцефалопатии). Оценку вероятности осложнений применения индуктора интерферона у наркопотребителей на фоне вирусного гепатита с высокой вероятностью (80% и более) можно проводить, определяя чувствительность пациента к препарату в тесте Е-РОК. Высокий (более 30%) индекс чувствительности у наркопотребителей с вирусным гепатитом свидетельствует о высоком риске развития осложнений. При невозможности отказа больных от приема наркотиков, применение циклоферона возможно только в режиме, обеспечивающим временной интервал, превышающий 24 часа между введением опиатов и назначением индуктора.

Повреждения печени вызывают серьезные нарушения метаболизма, иммунного ответа, детоксикации, которые реализуются через химические и иммунологические механизмы. В соответствии с современными принципами лечения хронических заболеваний печени, программа комплексной терапии включает два основных направления. Первое, описанное выше, - этиотропное лечение, направленное на элиминацию возбудителя и санацию организма. Второе – патогенетическое, осуществляющее адекватную фармакологическую коррекцию универсальных, мультифакторных звеньев патогенеза. Универсализм звеньев патогенеза поражений печени позволяет использовать патогенетическую терапию, основу которой составляют лекарственные средства с направленным действием на печеночные клетки. Патогенетическим подходом является использование препаратов, способных не только восстанавливать митохондриальную мембрану, липидный биослой мембраны клетки, окислительное фосфорилирование, но и модифицировать клеточный обмен. Это возможно за счет применения гепатопротекторов, обладающих антигипоксическим/антиоксидантным эффектом, поскольку печень является основным местом метаболизма и мишенью токсического действия с первичным нарушением функции мембран. При хронических поражениях печени развивается тканевая гипоксия, приводящая к нарушению функций митохондрий, истощаются запасы АТФ, в результате чего образуются свободные радикалы и активизируется перекисное окисление липидов (ПОЛ). При этом повреждаются клеточные мембраны (цитоплазматическая, митохондриальная) [3, 18]. Т.Г. Кожока (2007) выделяет антигипоксанты/антиоксиданты в отдельную группу препаратов - «энергообеспечивающие средства – антигипоксанты», куда включил и сукцинатсодержащие препараты, разработанные на основе янтарной кислоты и/или ее солей в подгруппу «регуляторы энергетического обмена/субстраты энергетического обмена». Их активным компонентом является янтарная кислота (ЯК) - универсальный энергообеспечивающий интермедиат - продукт пятой и субстрат шестой реакций цикла трикарбоновых кислот Кребса. Мощность системы энергопродукции, использующей сукцинат, в сотни раз превосходит другие системы энергообразования организма [6].



К таким препаратам относится «гепатопротекторный метаболит» ремаксол. Нами проведено изучение его эффективности у 494 больных хроническим гепатитом, которые методом рандомизации разделены на 2 группы. В 1-ю группу больных (исследуемую), получавшую раствор ремаксола, вошло 294 человека. Во 2-ю группу больных (контрольную), получавшую «активное плацебо», вошло 200 человек. Препараты вводились внутривенно, ежедневно в течение 12 дней по 400 мл. У больных с хроническим поражением печени регистрировался астеновегетативный и диспептический синдромы, соответственно у 58-48% и 43-45% больных. Гепатомегалия отмечена у 88-84% пациентов. Синдром интоксикации, клинически проявляющийся слабостью, утомляемостью, выявлен, соответственно, у 75% и 59,9%, у 53,7% и 64,0% больных. Диспептический синдром, проявляющийся снижением аппетита, тяжестью в правом подреберье, тошнотой, болезненностью живота при пальпации регистрировался, соответственно, в 18% и 31% случаев. Нарушение пигментного обмена установлено лишь у 14% больных, а спленомегалия отмечена у 7% и 85% соответственно. Артралгический синдром, который проявлялся болью в мышцах и суставах, выявлен не более, чем у 8% больных. У больных в 18% случаев отмечена высокая активность патологического процесса в печени, но у 45% пациентов преобладала умеренно-выраженная активность. Концентрация общего билирубина незначительно повышена, превышает уровень нормальных значений в 1,8 и 1,3 раза, составляет 36,0 и 25,3 мкмоль/л., гипербилирубинемия установлена всего лишь у 24% и 18% больных. Выраженный синдром цитолиза, превышающий уровень 6-4N, соответственно по АлАТ и АсАТ, составил, 281 и 186 ед/л, при сниженном до 0,6 коэффициенте де Ритиса. Лактатдегидрогеназа (ЛДГ) характеризует степень окислительно-восстановительных процессов и гликолиза, свидетельствуя о нарушении энергетического обеспечения гепатоцитов и наличии анаэробных процессов окисления, поддерживает гипоксическое состояние. Подтверждением этого явился уровень ЛДГ, который у пациентов превышал показатель нормы в 1,3 и 1,1 раза, составив, соответственно, 581,1 и 507,5 МЕ. Проявление цитолитического синдрома (катаболизм нуклеиновых кислот за счет распада ядер гепатоцитов) характеризует и уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. У наблюдаемых больных уровень мочевой кислоты соответствовал средним значениям нормы (214-458 мкмоль/л), составив 341,2 мкмоль/л, но в динамике наблюдения (первые 6 суток терапии) отмечался рост показателя в 1,1 раза, составив 374,4 мкмоль/л, не превышая при этом значений нормы. Рост мочевой кислоты в крови отмечен у 5-13% больных и связан с процессом окисления пуриновых азотистых оснований на микросомах (цитохром Р450, НАДФ – зависимые дегидрогиназы), а также с активацией ферментов дыхательной цепи, увеличением синтеза и потребления макроэргов (АТФ), конечным продуктом которого является образование в гепатоците мочевой кислоты. Оценивая средние значения тимоловой пробы, которые незначительно превышали (в 1,6 и 1,3 раза) уровень нормы, необходимо сказать о ее повышенных значениях, которые выявлены у 55,8 и 40,3% больных, что указывает на нарушение антитоксической функции печени.

Под влиянием проводимой терапии наблюдалось снижение астеновегетативного (-51,2%), диспептического (-39,3%) синдромов, желтухи (-8,9%), гепатомегалии (-12,8%), в сравнении с пациентами, получавшими плацебо. Астеновегетативный синдром у пациентов, получавших плацебо, после окончании терапии регистрировался у 15,3% больных, а у получавших ремаксол - лишь в 7,2% случаев (р<0,05), диспептический синдром, соответственно, у 13,7 (плацебо) и 4,4% больных, получавших ремаксол. Под влиянием ремаксола наблюдалось снижение цитолиза (по АлАТ) в 1,9 раза. Кратность снижения АлАТ под влиянием ремаксола составила 2,16, а под влиянием плацебо – 1,44 (р<0.05). Уровень лактатдегидрогиназы по окончании лечения ремаксолом снизился в 1,5 раза и составил 390,5 МЕ, что соответствовало уровню нормы, тогда как у больных, получавших плацебо, сохранился рост активности ЛДГ (549,2 МЕ), превышая в 1,2 раза уровень нормы (до 460 МЕ). Под воздействием ремаксола наблюдался выраженный переход анаэробных процессов в аэробные, улучшалось энергетическое обеспечение гепатоцитов. Ремаксол минимизировал гипоксическое состояние, улучшая при этом функционирование печени, способствовал переводу глюкозы в другие соединения – гликоген, аминокислоты, липиды. Уровень глюкозы у больных, получавших ремаксол, соответствовал значениям нормы (3,8-5,5 ммоль/л), и был стабилен, на что указывает снижение частоты гиперглюкоземии у наблюдаемых больных в 1,6 раза (до 6,8 с 10,6% ) [16].

Для оценки эффективности ремаксола взят неблагоприятный исход - риск (R1) не наступления биохимической ремиссии (снижение и/ или его отсутствие) и отсутствие ее нормализации (табл. 2). Далее определен относительный риск (RR), представляющий отношение рисков различных исходов у больных наблюдаемых групп и абсолютное снижение риска (Absolute risk reduction, ARR), определяемое как разность рисков анализируемых исходов у больных наблюдаемых групп. Важно учесть, что при величине относительного риска менее 1, риск наступления исхода в исследуемой группе ниже, чем в группе контроля.

Таблица 2

Риск исходов терапии ремаксолом больных хроническим вирусным гепатитом



Основная группа больных, получавших ремаксол

Риск отсутствия снижения активности процесса (R1)

100/294

0,3401

Риск отсутствия биохимической ремиссии

(R2)



229/294

0,7789

Контрольная группа больных, получавших активное плацебо

Риск отсутствия снижения активности процесса(R1)

126/200

0,6300

Риск отсутствия биохимической ремиссии(R2)

176/200

0,8800

Относительный риск (RR)

Отсутствия снижения активности процесса

0,3401

/0,6300


0,5398

Отсутствия биохимической ремиссии

0,7789 /0,8800

0,8851

В обоих анализируемых случаях исходов величина относительного риска меньше 1. Относительный риск составил 0,54 и 0,89, при абсолютном снижении риска от 0,29 до 0,10, что свидетельствует о минимальной возможности наступления неблагоприятного исхода заболевания у больных, получавших лечение ремаксолом, в сравнении с пациентами, получавшими активное плацебо. При анализе финансовых затрат (в рублях) на курсовое лечение с использованием раствора ремаксола и активного плацебо получены следующие результаты: стоимость единицы действующего вещества для ремаксола составила 5,56, для плацебо – 0,625; стоимость суточной дозы для ремаксола составила 16,68, для плацебо – 2,5; стоимость фармакотерапии для ремаксола составила 200,16, для плацебо – 30,0 рублей.

Таким образом, стоимость курсового применения ремаксола оказалось в 6,7 раза выше стоимости активного плацебо. Однако, с учетом достоверного снижения относительного риска (RR=0,5-0,8), высокой эффективности терапии (66,2% против 37,0% - в группе контроля), финансовые затраты являются вполне оправданными.

Нежелательные реакции (НР) в ходе исследования выявлены в 5,5% случаев при лечении ремаксолом и в 7,0% - при использовании активного плацебо. Реакции отмечались на 1-2-е сутки инфузионной терапии, лишь у 2 - х больных, получавших ремаксол, и у 3 – х пациентов, пролеченных активным плацебо - на 4-6-е, 11-е сутки. Их длительность не превышала 5 дней, в среднем составляя 2-3 дня, оценивалась в 1 балл и только у одного пациента в 2 балла. Наиболее часто в - 56,3% (9 чел) случаев, - на введение ремаксола отмечалось першение в горле, чувство жара и выраженная гиперемия лица, туловища, конечностей - реакция на компоненты, входящие в состав раствора (в первую очередь, на никотинамид рибоксин). Они не требовали отмены препарата и купировались антигистаминными средствами. Аллергическая реакция в виде сыпи отмечена у 1 пациента, получавшего ремаксол и у 2-х больных, получавших активное плацебо. Частота аллергических реакций среди всех НР в наблюдаемых группах составила 6,7% и 14,3%. Отмена препарата ремаксол наблюдалась у 1-го из 294 больных, у которого НР оценивалась в 2 балла и проявлялась головной болью, тошнотой, как при первой, так и при повторной попытке введения лекарственного средства.

У больных, получавших активное плацебо, в 73,3% случаев реакции были невротического характера (плацебо-эффект), не требовали медикаментозного лечения, против 18,7% реакций, отмеченных у больных, получавших ремаксол [16].

Таким образом, частота нежелательных реакций на ремаксол составила 5,5% против 7,0% в группе больных, получавших активное плацебо. Ремаксол хорошо переносился больными, а частота его отмены в связи с индивидуальной непереносимостью не превысила 0,3%.

Заключение. Стабильная ремиссия в ответ на противовирусную терапию больных ХГС с добавлением циклоферона установлена у 68,3% больных против 56,3% - у пациентов, получавших стандартную терапию. Таким образом, эффективность проводимого лечения повысилась на 12,0%. Гистологическое улучшение (снижение активности по шкале Knodell на 2 балла) отмечено у 37,5% человек, получавших стандартную терапию и у 58,5% больных (+21%), получавших тройную терапию с циклофероном. На 3-4 балла у 21,9% и у 29,3% больных (+7,4%) соответственно, при отсутствии прогрессирования фиброза. Комбинированную терапию ХГС с включением циклоферона больные переносили лучше, чем стандартную, побочные эффекты регистрировались в 3,4 раза реже (составив 8,3% против 28,6% в пересчете на 1 больного). Вероятность наступления стабильной ремиссии у пациентов, получавших в качестве дополнительного препарата к стандартной терапии циклоферон, выше. Показатель риска (RR) составил 0,384 против 0,643 у пациентов, получавших таблетированный циклоферон.

Оценка наступления стабильной ремиссии (показатель RR) (благоприятный исход заболевания), рассчитанная у больных, получавших в качестве третьего препарата иммуномодуляторы (циклоферон, галавит, деринат) показала, что наступление благоприятного исхода заболевания (установление стабильной ремиссии) более вероятно у пациентов, получавших раствор циклоферона, в сравнении с галавитом (RR1-2=1,2) и деринатом ( RR1-3 =1,06), тогда как у больных контрольной группы величина относительного риска была максимальной (RR 1-4=1,74).

Понятие «качество жизни» воспринимается пациентом в оценке его физического самочувствия, психического состояния и социальных функций, обеспечивая больному «глобальную» оценку его общего самочувствия. Учет данной оценки в ходе медикаментозных и психотерапевтических воздействий позволяет оценить качество оказания медицинской помощи пациентам.

Циклоферон у наркопотребителей на фоне вирусного гепатита является препаратом выбора, однако его использование может вызвать серьезные осложнения в случае употребления опиатов во временном интервале от 12 до 24 часов до или после введения препарата. Оценкой возможных осложнений применения индукторов интерферона (в частности, циклоферона), у наркопотребителей на фоне вирусного гепатита служит определение чувствительности пациента к препарату.

Оценка клинико-биохимических показателей больных хроническим гепатитом указывает на эффективность ремаксола, как метаболического гепатопротектора, при хронических поражениях печени. Препарат снижает активность патологического процесса в печени, обеспечивает не только выраженный гепатопртекторный, но и антиоксидантный и антихолестатический эффекты. Быстрая нормализация ЛДГ (снижение в 14,7 раз) указывает на переключение анаэробных процессов на аэробные, что улучшает энергетический баланс гепатоцитов. Показано улучшение синтетической функции печени, отмечено повышение коэффициента альбумины/глобулины, снижение частоты гипопротромбинемии (до 8,1% против 19,4%) и гиперглюкоземии (до 6,8% против 11,9%). Препарат снижает риск неблагоприятных исходов терапии, оправдывая финансовые затраты на лечение. Учитывая ранее проведенные нами исследования, оценивающие эффективность ремаксола у больных с явлениями лекарственной (токсической) гепатотоксичности при длительном курсе антибактериальной полихимиотерапии больных туберкулезом органов дыхания, ремаксол эффективно уменьшал проявления цитолиза, снижал активность гамма-глутамилтрансферазы, что свидетельствует о позитивном влиянии препарата на синдром холестаза. Высокая эффективность в сочетании с хорошей переносимостью (побочные эффекты, требующие отмены препарата встречались только в 0,3% случаев) и минимальным риском отсутствия наступления биохимической ремиссии позволяют расценивать ремаксол как высокоэффективный метаболический гепатопротектор для патогенетической терапии хронических гепатитов.

Список литературы

1. Бондаренко А.Н. Влияние циклоферона на активность системы протеолиза у больных вирусными гепатитами, употребляющих наркотики / А.Н. Бондаренко // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И.Мечникова. - 2005. - № 2. - С. 37-42.

2. Бондаренко А.Н. Этиотропная терапия вирусных гепатитов у лиц, употребляющих наркотик / А.Н. Бондаренко // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И.Мечникова. - 2006. - № 4. - С. 168-174.

3. Зарубина И.В. Биохимические механизмы гипоксического повреждения клетки / И.В. Зарубина, П.Д. Шабанов // Молекулярная фармакология антигипоксантов. - 2007. - С. 17-82.

4. Ершов Ф.И. Пять десятилетий интерферона / Ф.И. Ершов // Интерферону 50 лет: материалы юбилейной конференции. - Москва, 2007. - С. 11-35.

5. Киселев О.И. Интерферон гамма: новый цитокин в клинической практике / О.И. Киселев, Ф.И. Ершов. - М., 2007. - С. 15-46.

6. Кожока Т.Г. Субстраты энергетического обмена / Т.Г. Кожока // Лекарственные средства в фармакотерапии патологии клетки. - Москва. - 2007. - С. 95-97.

7. Кремень Н.В. Индивидуальная чувствительность к препаратам интерферона для повышения эффективности терапии больных хроническим гепатитом С / Н.В. Кремень, Т.В. Сологуб, М.Г. Романцов // Инфекции в практике клинициста. Антибактериальная и антивирусная терапия на догоспитальном и госпитальном этапах: материалы научной конференции. - Харьков. - 2007. - С. 80-83.

8. Кремень Н.В. Качество жизни и психологические особенности больных с хроническим поражением печени / Н.В. Кремень, С.Г. Агаева, Л.Н. Александрова // Фармакотерапевтический альманах. - 2009. - № 3. - С. 69-76.

9. Малеев В.В. Хронический гепатит С: возможности и перспективы противовирусной терапии / В.В. Малеев, Т.В. Сологуб, А.Н. Наровлянский // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И.Мечникова. – 2008. - № 3 (28). – С. 37-41.

10. Наровлянский А.Н. Иммунопатогенетические аспекты назначения иммунотропных препаратов при НСV-инфекции / А.Н. Наровлянский, Н.В. Кремень, М.Г. Романцов, М.В. Мезенцева // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И. И. Мечникова. - 2008. - № 3 (28). - С. 160-164.

11. Наследникова И.О. Иммунорегуляторные цитокины и хронизация вирусного гепатита С: клинико-иммунологические параллели / И.О. Наследникова // Клиническая медицина. - 2005. - № 9. - С. 40-44.

12. Носик Н.Н. Интерфероны и противовирусный иммунитет / Н.Н. Носик // Интерферону 50 лет: материалы юбилейной конференции. - Москва. - 2007. - С. 72-81.

13. Радченко В.Г. Терапия хронического вирусного гепатита С сочетанием рекомбинантного интерферона-α2b и индуктора интерферонов – циклоферона. / В.Г. Радченко, В.В. Стельмах, А.Л. Коваленко // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. - 2002. - № 1-2. - С. 123-128.

14. Романцов М.Г. Роль цитокинов в противовирусном иммунитете при хроническом вирусном гепатите С / М.Г. Романцов, Т.В. Сологуб, Н.В. Кремень // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. - 2007. - № 4. - С. 207-215.

15. Романцов М.Г. Иммуномодуляторы в «золотом стандарте» терапии хронического вирусного гепатита С / М.Г. Романцов, С.Н. Коваленко, Т.В. Сологуб, О.В. Аникина // Антибиотики и химиотерапия. - 2008. - № 5-6. - С. 18-22.

16. Сологуб Т.В. Изучение фармакотерапевтической эффективности, безопасности с оценкой риска неблагоприятных исходов, включения ремаксола в терапию хронических поражений печени / Т.В. Сологуб, Л.Г. Горячева, Д.С. Суханов, М.Г. Романцов // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. - 2009. - № 2. - С. 112-116.

17. Семеняко Н.А. Клинико-морфологическая и иммуносерологическая характеристика малосимптомных форм НСV-инфекции // Автореф. дисс….к.м.н. - Санкт-Петербург. - 2009. – 22 с.

18. Суханов Д.С. Антиоксидантная активность ремаксола на модели лекарственного поражения печени / Д.С. Суханов, Т.Н. Саватеева, А.Л. Коваленко, А.Ю. Петров, М.Г. Романцов // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. - 2008. - № 4. - С. 127-132.

19. Тихомирова И.В. Цитокины Th1 и Th2 при вирусных гепатитах В и С у подростков / И.В. Тихомирова, Г.Ф. Железникова, Л.Г. Горячева // Цитокины и воспаление. - 2002. - № 2. - С. 132-136.

20. Balan V. Succesf ul treatment with novel triple drug combination consisting of interferon-gamma, interferon alfacon-1, and ribavirin in a nonresponder HCV patient to pegylated interferon therapy / V. Balan, M. Rosati, M. Anderson, J. Rakela // Dig. Dis. Sci. - 2006. - Vol. 51. - № 5. - P. 956-959.

21. Balfor L. Depression and cigarette smoking independently relate to reduced health-related quality of life amang living hepatitis С / L. Balfor, С. Cooper, J. Kowa // Gastroenterology. - 2006. - Vol. 2. - № 2. – Р. 520-528.

22. Bernstein D. Relationship of healt-related quality of life to treatment adherence and sub-stained resoonse chronic hepatitis С / D. Bernstein, L. Kleimann, C. Barker // Hepatology. - 2002. - Vol. 35. - № 3. - P. 704-708.

23. Biron Ch. Effects of IL-12 on immune responses to microbial infections: a key mediator in regulating disease outcome / Ch. Biron, R. Gazzinelli // Current Opinion in Immunology. - 1995. - Vol. 7. - P. 485-496.

24. Bizolon T. Triple antiviral therapy with amantadin for IPN-ribavirin non-responders with recurrent posttransplantation hepatitis С / T. Bizolon // Transplantation. - 2005. - Vol. 15. - P. 325-329.

25. Brok J. Effects of adding ribavirin to interferon to treat chronic hepatitis С infection: a systematic review and meta-analysis of randomized trials / J. Brok // Arch. Intern. Med. - 2005. - Vol. 165. - P. 2206-2212.

26. Castera L. Psychological in pact of chronic hepatitis C: comprassion with other stressful live events / L. Castera, A. Constant, P.H. Bernard // World J. Gastroent. - 2006. - Vol. 12. - № 10. - P. 545-550.

27. Cornberg M. Present and future therapy for hepatitis С virus / M. Cornberg, K. Deterding, M. Manns // Expert Rev. Anti. Infect. Ther. - 2006. - Vol. 4. - № 5. - P. 781-793.

28. Dan A.A. Depression, anemia and health-related quality of life in chronic hepatitic С / A.A. Dan, I. Martin, C. Crone // J. Hepatol. - 2006. - Vol. 44. - № 3. - P. 491-498.

29. Dan A.A. Anger experiences among hepatitis С patient: relationship to depressive symptoms and health-related quality of life / A.A. Dan, C. Crone, T.N. Wise // Psychosomatics. - 2007. - Vol. 48. - № 3. - P. 223-229.

30. Danoff A. Sexual dysfunction in higly prevalent amang men with chronic hepatitis С virus in fection and negatively impacts health-related quality of life / A. Danoff, O. Khan, D. Wan // Am. J. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 101. - № 6. - P. 1235-1243.

31. Hoofnagle J. Peginterferon and ribavirin for chronic hepatitis С / J. Hoofnagle, L. Seeff // N. Engl. J. Med. - 2006. - Vol. 355. - № 23. - P. 2444-2451.

32. Jacobson I.M. A randomized trial of pegylated interferon alpha-2b plus ribavirin in the retreatment of chronic hepatitis С / I.M. Jacobson, S.A. Gonzalez, F. Ahmed // Am. J. Gastroenterol. - 2005. - Vol. 100. - № 11. - P. 2453-2462.

33. Cjeruldsen S. Drug addictuin in hepatitis С patient leads to a lower quality of life / S. Cjeruldsen, J.H. Loge, В. Myrvang // Nord. J.Psychiatry. - 2006. - Vol. 60. - № 2. - P. 157-161.

34. Katayama K. Immunological response to interferon-gamma priming prior to interferon alpha treatment in refractory chronic hepatits С in relation to viral clearance / K. Katayama, A. Kasahara, Y. Sasaki // J. Viral. Hepat. - 2001. - Vol. 8. - № 3. - P. 180-185.

35. Laursen A. Treatment of chronic hepatitis C-ribavirin plus interferon. An analysis of a systematic Cochrane review / A. Laursen, H. Vilstrup // Ugeskr Laeger. - 2006. - Vol. 168. - № 48. - P. 4209-4212.

36. Lang C.A. Symptom prevalence and clustering of symptoms in people living with cronic hepatitis С infection / C.A. Lang, S. Caonrad, L. Garett // J. Pain. Sympthom. Manag. - 2006. - Vol. 31. - № 4. - P. 335-344.

37. Larrey D. Chronic hepatitis C: management side effects of treatment / D. Larrey, P. Couzigou, J. Denis // Gastro. Clin. Biol. - 2007. - Vol. 31. - № 3. - P. 420-428.

38. Malyszczak K. Depressive symptoms during treatment with interferon for HCV infection / K. Malyszczak, M. Inglot, X. Pawlowski // Psychiatr. Poland. - 2006. - Vol. 40. - № 4. - P. 799-808.

39. Manns M. Treating viral hepatitis C: efficacy, side effects, and complications / M. Manns, H. Wedemeyer, M. Cornberg // Gut. - 2006. - Vol. 55. - № 9. - Р. 1350-1359.

40. Milazzo L. Thalidomide in the treatment of chronic hepatitic С unresponsive to alpha-interferon and ribavirin / L. Milazzo // Am. J. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 101. - Р. 399-402.

41. Mascolini M. HIV, HBV and HCV in Europe: border crossing and buried tombs / M. Mascolini // IAPA. - 2005. - Vol. ll. - № 12. – P. 386-403.

42. Milazzo L. Thalidomide in the treatment of chronic hepatitis С unresponsive to alpha-interferon and ribavirin / L. Milazzo, M. Biazin, N. Gatti // Am. J. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 101. - № 2. - P. 399-402.

43. Muller U. Functional role of type I and type II interferons in antiviral defense / U. Muller, U. Steinhoff, L.F. Reis, S. Hemmi // Science. - 1994. - Vol. 264. - P. 1918-1921.

44. Musch E. Phase II clinical trial of combined natural interberon-beta plus recombinant interferon-gamma treatment of chronic hepatitis В / E. Musch, В. Hogemann, A. Gerritzen // Hepatogastroenterology. - 1998. - Vol. 45. - № 24. - P. 2282-2294.

45. Nacamura T. Retinopathy during interferon treatment in combination with ribavirin for chronic hepatitis С / T. Nacamura // Nippon Ganka Gakkai Zassshi. -2005. - Vol. 109. - P. 748-752.

46. Olveria A. Interferon, ribavirine and amantadine in prior nonresponders to interferon and ribavirin therapy with chronic hepatitis С (genotype 1) / A. Olveria // Gastroenterol. Hepatol. - 2003. - Vol. 26. - P. 465-468.

47. Ozkan M. Psychiatric morbidity and its effect on the quality of life patients with chronic hepatitis С / M. Ozkan, A. Corapcioglu, I. Bakioglu // Int. J. Psychiatry. - 2006. - Vol. 36. - № 3. - P. 283-297.

48. Presti R.M. Novel cell type-specific antiviral mechanism of interferon gamma action in macrofages / R.M. Presti, D.L. Popkin, M. Connie // J. Exp. Med. - 2001. -Vol. 123. - № 4. - P. 483-496.

49. Rowan P.J. Physical and psychosocial contributions to quality of life in veterans with hep atitis С not on antiviral therapy / P.J. Rowan, R. Al-Jurdi, S. Tavakovli // J. Clin. Gastroenterol. - 2005. - Vol. 39. - № 8. - P. 731-736.

50. Samuel C.E. Antiviral actions of interferons / C.E. Samuel // Clinical Microbiology review. - 2001. - Vol. 123. - № 1. - P. 209-216.

51. Strauss E. Quality oflife in hepatitis С / E. Strauss, M.C. Dias Teixera // Liver Int. - 2006. -Vol. 26. - № 7. - P. 755-765.

52. Taliani G. Therapy expectations and physical comorbidity affect quality oflife in chronic hepatitis С virus infection / G. Taliani, P. Ruccin, E. Biliotti // J. Viral. Hepatoogy. - 2007. - Vol. 14. - № 12. - P. 875-879.

53. Shiffman M.L. Chronic hepatitis C: treatment of pegylated interferon/ribavirin nonresponders / M.L. Shiffman // Curr. Gastroenterol. Rep. - 2006. - Vol. 8. - P. 46-52.

54. Von Wagner M. Impared health-related quality of life in patients with cronic hepatitis Сand persistently normal aminotransferase levels / M. Von Wagner, J.H. Lee, В. Kronenberger // J. Viral. Hepatology. - 2006. - Vol. 13. - № 12. - P. 828-834.

55. Younossi Z. The effects of HCV management on healt-related quality of life / Z. Younossi, Х. Kallman, J. Kincaid // Hepatology. - 2007. - Vol. 45. - № 3. - P. 806-816.

56. Wang Т. Immunomodulatory activities of IFN-gammalb in the treatment of chronic HCV infections / Т. Wang, S. Seiwert // J. Interferon Cytokine Res. - 2006. -Vol. 26. - № 7. - P. 473-483.

Сведения об авторах:

Сологуб Тамара Васильевна - доктор медицинских наук, профессор заведующая кафедрой инфекционных болезней Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. Тел. раб.: 8(812)274-97-54, е-mail: tomarasologub@rambler.ru

Романцов Михаил Григорьевич – доктор медицинских наук, профессор кафедры инфекционных болезней Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. Тел. раб.: 8(812) 710-82-25, e-mail: RomantsovGCP@polysan.ru

Семеняко Надежда Александровна – кандидат медицинских наук, ассистент кафедры инфекционных болезней Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. Тел. раб.: 8(812)274-97-54.

Коваленко Светлана Николаевна – старший преподаватель Санкт-Петербургского филиала Современной гуманитарной академии.

Коваленко Александр Леонидович – доктор медицинских наук, ООО «Научно-технологическая фармацевтическая фирма ПОЛИСАН»(ООО «НТФФ «ПОЛИСАН»), Россия, 191119, Санкт-Петербург, Лиговский пр., д. 112, тел.: 8(812) 110-82-25, 112-13-79, е-mail: sales@polysan.ru, НТФФ «ПОЛИСАН» www.polysan.ru

Суханов Дмитрий Сергеевич - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры фтизиопульмонологии Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова.

Материал поступил в редакцию 10.02.2010 г.





Поделитесь с Вашими друзьями:
1   ...   26   27   28   29   30   31   32   33   34


База данных защищена авторским правом ©dogmon.org 2017
обратиться к администрации

    Главная страница