ОХРАНА МАТЕРИНСТВА И ДЕТСТВА MOTHER AND CHILDHOOD PROTECTION

2 ОХРАНА МАТЕРИНСТВА И ДЕТСТВА

MOTHER AND CHILDHOOD PROTECTION

УДК: 616.12-053.31:615.27

© Е.А. Дегтярева, М.Г. Романцов, О.И. Жданова, А.А. Михеева, А.А. Авакян, 2010

Цитофлавин как средство коррекции постгипоксических повреждений миокарда у новорожденных детей

Е.А.Дегтярева¹, М.Г. Романцов², О.И. Жданова¹, А.А. Михеева³, А.А.Авакян^3
1Российский Университет Дружбы Народов, Москва, Россия

²Научно-технологическая фармацевтическая фирма «ПОЛИСАН», Санкт-Петербург, Россия

³Российский Государственный Медицинский Университет, Москва, Россия

Дегтярева Е.А.¹, Романцов М.Г.², Жданова О.И.¹, Михеева А.А.³, Авакян А.А.³ Цитофлавин как средство коррекции постгипоксических повреждений миокарда у новорожденных детей // Профилактическая и клиническая медицина. – 2010. - № 2 (35). – С.

¹ Российский Университет Дружбы Народов (РУДН), Россия, 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6.

² Научно-технологическая фармацевтическая фирма «ПОЛИСАН», Россия, 191119, Санкт-Петербург, Лиговский пр., д.112, тел.: 8(812)110-82-25,112-13-79, е-mail: sales@polysan.ru, НТФФ «ПОЛИСАН» www.polysan.ru

³ Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Российский Государственный Медицинский Университет Росздрава (ГОУВПО РГМУ), Россия, 117997, Москва, ул. Островетянова, д. 1, тел. 8(495)434-03-29, е-mail: rsmu@rsmu.ru

Резюме: У 30 новорожденных детей с постгипоксическим повреждением миокарда, на фоне церебральной ишемии I-II степени установлено, что включение инфузий Цитофлавина в комплексное лечение, наряду с улучшением общего состояния, сопровождалось более быстрой, по сравнению с детьми контрольной группы, положительной динамикой насосной и сократительной функции миокарда, ликвидацией гипоксии и электрической нестабильности миокарда, а также энергетического дефицита, изменений реполяризации, не только в первые 5 дней терапии в стационаре, но и при катамнестическом наблюдении за детьми с 1 до 6 месяцев жизни.

Ключевые слова: цитофлавин; ишемия-гипоксия; новорожденные дети; миокард.
Повреждение миокарда гипоксического генеза у новорожденных описывается как синдром дезадаптации сердечно-сосудистой системы, транзиторная ишемия миокарда, постгипоксическая дистрофия миокарда, постгипоксическая цереброваскулярная кардиопатия, цереброкардиальный синдром, проявляясь транзиторной депрессией сократимости, увеличением размеров сердца, явлениями сердечной недостаточности, повышением специфических ферментов миокардиального повреждения [4, 7, 9, 10, 11].

Гипоксические изменения у новорожденных, морфологический субстрат изменений идентичен коронарной патологии взрослых, а дифференциальная диагностика постгипоксических повреждений миокарда у новорожденных чрезвычайно сложна, что связано с особенностями строения миокарда новорожденных (относительное уменьшение количества миофибрилл со снижением функций кальциевых каналов; уменьшение количества митохондрий и угнетение активности ферментов митохондрий, участвующих в метаболизме свободных жирных кислот; увеличение объема стромы сердца и низкое содержание эластических волокон), которые являются предпосылками быстрого развития дезадаптивного ремоделирования сердца, что сопровождается быстрой декомпенсацией кровообращения, инициацией системного и миокардиального синтеза провоспалительных цитокинов с кардиодепрессивными эффектами [5, 6].

Механизм кардиодепрессивного эффекта обеспечивается угнетением фосфорилирования тропонина I, подавлением поступления и транспорта ионов кальция; ингибированием пируват–дегидрогеназы - ключевого фермента взаимодействия жирового и белкового обменов, дефицитом синтеза аденозинтрифосфата (АТФ) и развитием энергетической недостаточности кардиомиоцитов, снижением их сократимости, активацией NO–синтетазы, повышающей уровень эндогенного внутриклеточного оксида азота с последующим апоптозом кардиомиоцитов [12, 13].

Оптимизация терапии постгипоксических повреждений миокарда в неонатальном периоде диктует необходимость включения в терапию лекарственных средств с антигипоксическими и антиоксидантными свойствами, роль которых в цитопротекции и антиоксидантной защите, торможении процессов апоптоза установлена, а механизм постгипоксического повреждения миокарда идентичен инфекционным, дисметаболическим, стресс-индуцированным нарушениям и инициирован прямыми и опосредованными цитотоксическими воздействиями [1, 2, 3].

Нами завершено проведение под руководством академика Российской Академии Медицинских Наук (РАМН) Н.Н. Володина многоцентрового рандомизированного исследования (разрешение Росздравнадзора №73 от 20 февраля 2007 г.) оценки безопасности и эффективности препарата цитофлавин у новорожденных с гипоксически-ишемическим поражением центральной нервной системы (ЦНС) различной степени тяжести. В детской инфекционной клинической больнице (ДИКБ) №6 г. Москвы на кафедре детских болезней РУДН проведено изучение состояния сердечно-сосудистой системы на фоне терапии с учетом документированной роли сукцинатсодержащих препаратов в цитопротекции и антиоксидантной защите. Интерес к препарату диктовался ролью гипоксии в инициации каскада патологических процессов, обеспечивающих развитие энергетического дефицита кардиомиоцитов.

Цель исследования. Изучение кардиопротективного эффекта препарата цитофлавин у новорожденных детей с церебральной гипоксией-ишемией I-II степени, не нуждавшихся в проведении искусственной вентиляции легких (ИВЛ) в остром периоде постнатальной адаптации в первые 5 дней пребывания в стационаре на втором этапе выхаживания.

Материал и методы исследования. Под наблюдением находилось 60 новорожденных недоношенных детей со сроками гестации 28-36 недель, с диагнозом при рождении «церебральная ишемия I-II степени», оценкой по шкале Апгар от 5 до 8 на 1-й минуте и не менее 7 баллов на 5-й минуте, т.е. без показания для кардио-респираторной реанимации. При поступлении на II этап выхаживания (3-5-е сутки жизни) из различных родильных домов г. Москвы дети рандомизированно, с использованием «метода конвертов», разделены на две группы с целью оценки кардиоцитопротективного эффекта цитофлавина (табл. 1).

Таблица 1

Характеристика наблюдаемых детей с церебральной ишемией

После получения информированного согласия родителей первой (основной) группы новорожденных (n=30) в течение 2-12 часов после поступления в отделение для недоношенных детей на фоне базисной терапии начат 5-дневный курс цитофлавина из расчета 2 мл/кг/сут со скоростью инфузии 4 мл/час. Во второй, сравнительной, группе (n=30) проводился курс базовой терапии. Длительность катамнестического наблюдения за пациентами составляла 6 месяцев.

Результаты исследования и их обсуждение. При поступлении в стационар у 23 (38%) наблюдаемых детей наблюдался синдром персистирующей фетальной циркуляции, соответственно у 13 детей (45%) основной группы и у 10 детей (35%) группы сравнения. Синдром транзиторной легочной гипертензии наблюдался у 13 (21%) детей обеих групп, соответственно у 8 (26%) детей основной и у 5 (16,6%) детей группы сравнения. Транзиторная дисфункция миокарда с умеренным увеличением КТИ до 0,6, снижением фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) до 45%, приглушением тонов сердца, умеренной декомпенсацией кровообращения – недостаточность кровообращения (НК) 1-2А ст., наблюдалась у 5 (8,3%) детей, соответственно у 3 (10%) основной группы и у 2 детей (6,6%) группы сравнения.

Изначально умеренное повышение кардиоспецифических ферментов: лактатденигрогеназы (ЛДГ 1,2) и креатинфосфаткиназы (КФК-МБ) обусловлено преобладанием анаэробного гликолиза и замедленным переходом на зрелый постнатальный путь метаболизма у детей с гипоксией. Умеренный характер гиперферментемии, отрицательные значения тропонина I (маркера миокардиального повреждения), транзиторный характер миокардиальной дисфункции позволили исключить врожденные миокардиты у наблюдаемых нами детей (рис.1, 2).

Рис. 1. Уровень ЛДГ 1,2 в крови (Ед/л) наблюдаемых детей

В первые сутки наблюдения в стационаре (3-5-й день жизни) у детей отмечался синусовый ритм, 145 в минуту. Выявлена правограмма со средней величиной угла альфа от + 95⁰ до + 158⁰, интервал PQ составил 0,08-0,10 с, а длительность комплекса QRS - 0,04-0,06 с. Изменения комплекса QRST в виде низковольтажной ЭКГ, отражающей снижение сократимости миокарда в зоне ишемии, наблюдались у половины детей. Инфарктоподобные изменения с появлением патологического зубца Q продолжительностью более 0,03 мс и амплитудой более 1/4 зубца R выявлены не менее, чем в двух грудных отведениях у 6,6% детей основной и у 1-го ребенка группы сравнения (3,3%), против 11,4%, указанных А.В. Праховым [4].

Гипоксические изменения реполяризации (по ЭКГ) в первые сутки пребывания в стационаре характеризовались очаговыми ишемическими изменениями в виде изоэлектричных, инвертированных, низкоамплитудных (сглаженных) зубцов Т, в сочетании с горизонтальной (или выпуклой в сторону смещения) депрессией и/или подъемом сегмента ST от изолинии более чем на 1 мм в стандартных и усиленных однополюсных отведениях и более чем на 1,5 мм в правых и левых грудных отведениях ЭКГ. Частота реполяризационных изменений (снижение ST и амплитуды Т) зависела от степени перенесенной гипоксии.

Количество пациентов с ишемической депрессией составило 43,3% и 36,6%, соответственно, и 26,6% и 19,9%, соответственно, а число пациентов с изоэлектричным зубцом T и/или его ишемической инверсией составило 99,9% среди получавших цитофлавин, а в группе детей, не получавших препарат - 69,9% и 63,3 % соответственно (табл. 2).

Характеристика электрокардиографических изменений у детей при поступлении в стационар

Начиная с 3-го дня терапии, уменьшались признаки электрической нестабильности миокарда, энергетического дефицита, изменения реполяризации. К 5-м суткам темп положительных ЭКГ-изменений у больных, получавших цитофлавин, был более быстрым и выраженным, чем у детей группы сравнения, где при изначально сходных электрокардиографических данных суммарное число пациентов с сохраняющейся ST-депрессией и подъемом в правых и левых грудных отведениях превышало в 2 раза число больных основной группы, составив соответственно 36,6% и 19,9% (р<0,05) и 13,3% и 6,6% (р<0,05). Количество пациентов с положительным и изоэлектричным зубцом T в правых грудных отведениях в 3 раза превышало таковое среди больных группы сравнения. Количество детей с ишемической инверсией зубца Т уменьшилось до 33,3% против 80% больных группы сравнения. Зубец Т в левых грудных отведениях у больных, получавших препарат, изначально положительный лишь у 30% детей, на фоне лечения к 5-му дню терапии становился положительным у 73,3% детей, а число больных с инверсией Т уменьшилось в 4 раза (с 26,6% до 6,66%).

Среди детей, не получавших цитофлавин, изменения реполяризации декомпенсации кровообращения сохранялись до 2-х месяцев, а у 3,3% детей требовали назначения гликозидов.

При катамнестическом 6-месячном наблюдении детей, получавших цитофлавин, отмечена положительная динамика желудочкового комплекса, отражающая нормализацию метаболизма миокарда. У пациентов группы сравнения положительная динамика реполяризации отставала по темпам и выраженности. Относительное снижение общего вольтажа ЭКГ сохранялось к 5-м суткам у детей обеих групп. К 1-му месяцу наблюдения выявлено постепенное увеличение общего вольтажа ЭКГ у детей обеих групп, но нормализация параметра у детей, получавших цитофлавин, проходила более быстрыми темпами (рис. 3.)

Рис. 3. Динамика ликвидации низковольтажной ЭКГ (% от числа детей). Основная группа - дети, получавшие цитофлавин, контрольная – дети, получавшие курс базисной терапии

Выводы

2. На фоне введения цитофлавина, наряду с динамикой клинических и неврологических симптомов, установлена быстрая ликвидация транзиторной миокардиальной дисфункции, уменьшение КТИ, реполяризации, минимизация признаков электрической нестабильности миокарда, энергетического дефицита на всем протяжении наблюдения за детьми.

Список литературы

1. Афанасьев В.В. Цитофлавин в интенсивной терапии / В.В. Афанасьев // Пособие для врачей. – СПб., 2005. – 36 с.

2. Визир В.А. Метаболические кардиомиопротекторы: фармакологические свойства и применение в клинической практике / В.А. Визир, И.Н. Волошина, Н.А. Волошин // Методические рекомендации. – Запорожье, 2006. – 34 с.

3. Ланкин В.З. Свободнорадикальные процессы в норме и при патологических состояниях / В.З. Ланкин, А.К. Тихазе, Ю.Н. Беленков // Пособие для врачей. Издание второе, исправленное и дополненное. М.: Медицина, 2001. – 78 с.

4. Прахов А.В. Функциональное состояние сердца у новорожденных детей с различными вариантами сочетанной перинатальной патологии / А.В. Прахов, Ж.В. Альбицкая, Ю.Д. Гиршович // Детские болезни сердца и сосудов. – 2004. - № 3. – С. 60-63.

5. Симонова Л.В. Постгипоксический синдром дезадаптации сердечно-сосудистой системы у новорожденных и детей раннего возраста / Л.В. Симонова, Н.П. Котлукова, М.Е. Ерофеева // Педиатрия. – 2000. - № 3. - С. 17-21.

6. Таболин В.А. Актуальные проблемы перинатальной кардиологии / В.А. Таболин, Н.П. Котлукова, Л.П. Симонова // Педиатрия. - 2000. - № 5. - С. 13-22.

7. Costa S. Serum troponin T usefull of myocacardial damage in newborn infants with perinatal asphexia / S. Costa, E. Zecca //Acta Paediatrica. – 2007. – Vol. 96. – Р. 181-185.

8. Clark S.G. Concentration of cardiac troponin T in neonates with and without respiratory distress / S.G. Clark, Р. Newland, C.W. Yoxall // Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. – 2004. - Vol. 89. – Р. 348-352.

9. Eques J. Myocardial infarction in relation to perinatal hypoxia // J. Eques, V. Flores, M. Mendivil // AN Esp. Pediatr. – 1983. – Vol. 19, №4. – P. 263-267.

10. Muller J.C. Value of myocardial hypoxia markers (CK and its MB-fraction, troponin T, Q-T interval) and serum creatinine for the retrospective diagnosis of perinatal asphyxia / J.C. Muller, В. Thielsen // Biology neonate. – 1998. - Vol. 73. – Р. 367-374.

11. Rowe R.D. Transient myocardial ischemia of the newborn infant-form of severe cardiorespiratory distress in full term infants / R.D. Rowe, T. Hoffman // J. Pediatr. – 1972. - Vol. 81. – Р. 234-250.

12. Sharma R. The role of inflammatory mediators in chronic heart failure: cytokines, nitric oxide, and endothelin-1 / R. Sharma, A.J. Coats, S.D. Anker // Int. J. Cardiology. – 2000. – Vol. 72, № 2. – P. 175-186.

13. Tiernan C.F. The role of tumor necrosis factor alpha in the pathophysiology of congestive heart failure / C.F. Tiernan, A.M. Feldman // Curr. Cardiol. Rep. – 2000. – Vol. 2, № 3. – P. 189-197.

Сведения об авторах:

Дегтярева Е.А. - доктор медицинских наук, профессор кафедры детских болезней РУДН, главный врач детской инфекционной клинической больницы №6, Москва, вице-президент Ассоциации детских кардиологов России.

Романцов Михаил Григорьевич - доктор медицинских наук, главный консультант по научной работе ООО «НТФФ» «ПОЛИСАН», профессор кафедры инфекционных болезней Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. Тел. раб.: 8(812) 710-82-25, e-mail: RomantsovGCP@polysan.ru

Жданова Ольга Ивановна - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры детских болезней Российского Университета Дружбы Народов.

Михеева Анна Анатольевна - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры детских болезней №3 Российского Государственного Медицинского Университета, заместитель главного врача по лечебной работе детской инфекционной клинической больницы №6. Тел.: 8(495)456-34-71.

Авакян Александр Арменович – ассистент кафедры детских болезней лечебного факультета РГМУ, заместитель главного врача по медицинской части детской инфекционной клинической больницы №6. Тел.: 8(495)456-34-71.

Материал поступил в редакцию 01.06.2010 г.