2 ОХРАНА МАТЕРИНСТВА И ДЕТСТВА MOTHER AND CHILDHOOD PROTECTION
1327 Дегтярева+
УДК: 616.12-053.31:615.27
© Е.А. Дегтярева, М.Г. Романцов, О.И. Жданова, А.А. Михеева, А.А. Авакян, 2010
Цитофлавин как средство коррекции постгипоксических повреждений миокарда у новорожденных детей
Е.А.Дегтярева1, М.Г. Романцов2, О.И. Жданова1, А.А. Михеева3, А.А.Авакян3
1Российский Университет Дружбы Народов, Москва, Россия
2Научно-технологическая фармацевтическая фирма «ПОЛИСАН», Санкт-Петербург, Россия
3Российский Государственный Медицинский Университет, Москва, Россия
Дегтярева Е.А.1, Романцов М.Г.2, Жданова О.И.1, Михеева А.А.3, Авакян А.А.3 Цитофлавин как средство коррекции постгипоксических повреждений миокарда у новорожденных детей // Профилактическая и клиническая медицина. – 2010. - № 2 (35). – С.
1 Российский Университет Дружбы Народов (РУДН), Россия, 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6.
2 Научно-технологическая фармацевтическая фирма «ПОЛИСАН», Россия, 191119, Санкт-Петербург, Лиговский пр., д.112, тел.: 8(812)110-82-25,112-13-79, е-mail: sales@polysan.ru, НТФФ «ПОЛИСАН» www.polysan.ru
3 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Российский Государственный Медицинский Университет Росздрава (ГОУВПО РГМУ), Россия, 117997, Москва, ул. Островетянова, д. 1, тел. 8(495)434-03-29, е-mail: rsmu@rsmu.ru
Резюме: У 30 новорожденных детей с постгипоксическим повреждением миокарда, на фоне церебральной ишемии I-II степени установлено, что включение инфузий Цитофлавина в комплексное лечение, наряду с улучшением общего состояния, сопровождалось более быстрой, по сравнению с детьми контрольной группы, положительной динамикой насосной и сократительной функции миокарда, ликвидацией гипоксии и электрической нестабильности миокарда, а также энергетического дефицита, изменений реполяризации, не только в первые 5 дней терапии в стационаре, но и при катамнестическом наблюдении за детьми с 1 до 6 месяцев жизни.
Ключевые слова: цитофлавин; ишемия-гипоксия; новорожденные дети; миокард.
Повреждение миокарда гипоксического генеза у новорожденных описывается как синдром дезадаптации сердечно-сосудистой системы, транзиторная ишемия миокарда, постгипоксическая дистрофия миокарда, постгипоксическая цереброваскулярная кардиопатия, цереброкардиальный синдром, проявляясь транзиторной депрессией сократимости, увеличением размеров сердца, явлениями сердечной недостаточности, повышением специфических ферментов миокардиального повреждения [4, 7, 9, 10, 11].
Гипоксические изменения у новорожденных, морфологический субстрат изменений идентичен коронарной патологии взрослых, а дифференциальная диагностика постгипоксических повреждений миокарда у новорожденных чрезвычайно сложна, что связано с особенностями строения миокарда новорожденных (относительное уменьшение количества миофибрилл со снижением функций кальциевых каналов; уменьшение количества митохондрий и угнетение активности ферментов митохондрий, участвующих в метаболизме свободных жирных кислот; увеличение объема стромы сердца и низкое содержание эластических волокон), которые являются предпосылками быстрого развития дезадаптивного ремоделирования сердца, что сопровождается быстрой декомпенсацией кровообращения, инициацией системного и миокардиального синтеза провоспалительных цитокинов с кардиодепрессивными эффектами [5, 6].
Механизм кардиодепрессивного эффекта обеспечивается угнетением фосфорилирования тропонина I, подавлением поступления и транспорта ионов кальция; ингибированием пируват–дегидрогеназы - ключевого фермента взаимодействия жирового и белкового обменов, дефицитом синтеза аденозинтрифосфата (АТФ) и развитием энергетической недостаточности кардиомиоцитов, снижением их сократимости, активацией NO–синтетазы, повышающей уровень эндогенного внутриклеточного оксида азота с последующим апоптозом кардиомиоцитов [12, 13].
Оптимизация терапии постгипоксических повреждений миокарда в неонатальном периоде диктует необходимость включения в терапию лекарственных средств с антигипоксическими и антиоксидантными свойствами, роль которых в цитопротекции и антиоксидантной защите, торможении процессов апоптоза установлена, а механизм постгипоксического повреждения миокарда идентичен инфекционным, дисметаболическим, стресс-индуцированным нарушениям и инициирован прямыми и опосредованными цитотоксическими воздействиями [1, 2, 3].
Нами завершено проведение под руководством академика Российской Академии Медицинских Наук (РАМН) Н.Н. Володина многоцентрового рандомизированного исследования (разрешение Росздравнадзора №73 от 20 февраля 2007 г.) оценки безопасности и эффективности препарата цитофлавин у новорожденных с гипоксически-ишемическим поражением центральной нервной системы (ЦНС) различной степени тяжести. В детской инфекционной клинической больнице (ДИКБ) №6 г. Москвы на кафедре детских болезней РУДН проведено изучение состояния сердечно-сосудистой системы на фоне терапии с учетом документированной роли сукцинатсодержащих препаратов в цитопротекции и антиоксидантной защите. Интерес к препарату диктовался ролью гипоксии в инициации каскада патологических процессов, обеспечивающих развитие энергетического дефицита кардиомиоцитов.
Цель исследования. Изучение кардиопротективного эффекта препарата цитофлавин у новорожденных детей с церебральной гипоксией-ишемией I-II степени, не нуждавшихся в проведении искусственной вентиляции легких (ИВЛ) в остром периоде постнатальной адаптации в первые 5 дней пребывания в стационаре на втором этапе выхаживания.
Материал и методы исследования. Под наблюдением находилось 60 новорожденных недоношенных детей со сроками гестации 28-36 недель, с диагнозом при рождении «церебральная ишемия I-II степени», оценкой по шкале Апгар от 5 до 8 на 1-й минуте и не менее 7 баллов на 5-й минуте, т.е. без показания для кардио-респираторной реанимации. При поступлении на II этап выхаживания (3-5-е сутки жизни) из различных родильных домов г. Москвы дети рандомизированно, с использованием «метода конвертов», разделены на две группы с целью оценки кардиоцитопротективного эффекта цитофлавина (табл. 1).
Таблица 1
Характеристика наблюдаемых детей с церебральной ишемией
Показатели
|
Основная группа,
n = 30
|
Группа сравнения,
n = 30
|
Соотношение мальчики/девочки
|
14/16
|
13/17
|
Гестационный возраст
|
35,10±1,9нед.
|
35,11±1,3нед.
|
Масса тела при рождении
|
2325,33±329,48г
|
2254,11±282,38г
|
Рост при рождении
|
44,97±2,46 см
|
45,54±1,97см
|
Оценка по шкале Апгар на 1-й минуте
|
6,81±0,62 баллов
|
6,46±0,74 баллов
|
Оценка по шкале Апгар на 5-й минуте, баллы
|
7,41±0,50
|
7,36±0,68
|
Тяжелое состояние при поступлении
|
12 (40%)
|
9 (30%)
|
Синдром возбуждения как ведущий неврологический диагноз
|
19(63,3%)
|
15 (50%)
|
НСГ-признаки церебральной ишемии
|
30 (100%)
|
30 (100%)
|
Омфалит
|
16 (53,3%)
|
10 (33,3%)
|
Флебит пупочной вены
|
6 (20%)
|
4 (13,3%)
|
Конъюнктивит
|
2 (6,6%)
|
3 (10%)
|
Примечание: р > 0,05 (по Стьюденту, χ2).
Оценивался электролитный баланс, данные электро-энцефалографии (ЭЭГ) и нейросонографии, состояние сердечно-сосудистой системы, по данным рентгенографии грудной клетки с измерением кардиоторакального индекса (КТИ), с учетом данных электрокардиографии (ЭКГ), ЭХО-кардиографии и определением маркеров повреждения миокарда (тропонина I, КФК, КФК-МВ, ЛДГ, ЛДГ 1,2 в сыворотке крови).
После получения информированного согласия родителей первой (основной) группы новорожденных (n=30) в течение 2-12 часов после поступления в отделение для недоношенных детей на фоне базисной терапии начат 5-дневный курс цитофлавина из расчета 2 мл/кг/сут со скоростью инфузии 4 мл/час. Во второй, сравнительной, группе (n=30) проводился курс базовой терапии. Длительность катамнестического наблюдения за пациентами составляла 6 месяцев.
Результаты исследования и их обсуждение. При поступлении в стационар у 23 (38%) наблюдаемых детей наблюдался синдром персистирующей фетальной циркуляции, соответственно у 13 детей (45%) основной группы и у 10 детей (35%) группы сравнения. Синдром транзиторной легочной гипертензии наблюдался у 13 (21%) детей обеих групп, соответственно у 8 (26%) детей основной и у 5 (16,6%) детей группы сравнения. Транзиторная дисфункция миокарда с умеренным увеличением КТИ до 0,6, снижением фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) до 45%, приглушением тонов сердца, умеренной декомпенсацией кровообращения – недостаточность кровообращения (НК) 1-2А ст., наблюдалась у 5 (8,3%) детей, соответственно у 3 (10%) основной группы и у 2 детей (6,6%) группы сравнения.
Изначально умеренное повышение кардиоспецифических ферментов: лактатденигрогеназы (ЛДГ 1,2) и креатинфосфаткиназы (КФК-МБ) обусловлено преобладанием анаэробного гликолиза и замедленным переходом на зрелый постнатальный путь метаболизма у детей с гипоксией. Умеренный характер гиперферментемии, отрицательные значения тропонина I (маркера миокардиального повреждения), транзиторный характер миокардиальной дисфункции позволили исключить врожденные миокардиты у наблюдаемых нами детей (рис.1, 2).
Рис. 1. Уровень ЛДГ 1,2 в крови (Ед/л) наблюдаемых детей
Рис. 2. Уровень КФК-МВ в крови (Ед/л) наблюдаемых детей
В первые 5 суток пребывания в стационаре у детей с транзиторной миокардиальной дисфункцией, получавших цитофлавин, отмечена более быстрая положительная динамика насосной и сократительной функций миокарда, сопровождавшаяся уменьшением КТИ. Более быстро, в сравнении с детьми группы сравнения, наблюдали снижение уровня биохимических маркеров миокардиального повреждения.
В первые сутки наблюдения в стационаре (3-5-й день жизни) у детей отмечался синусовый ритм, 145 в минуту. Выявлена правограмма со средней величиной угла альфа от + 950 до + 1580, интервал PQ составил 0,08-0,10 с, а длительность комплекса QRS - 0,04-0,06 с. Изменения комплекса QRST в виде низковольтажной ЭКГ, отражающей снижение сократимости миокарда в зоне ишемии, наблюдались у половины детей. Инфарктоподобные изменения с появлением патологического зубца Q продолжительностью более 0,03 мс и амплитудой более 1/4 зубца R выявлены не менее, чем в двух грудных отведениях у 6,6% детей основной и у 1-го ребенка группы сравнения (3,3%), против 11,4%, указанных А.В. Праховым [4].
Гипоксические изменения реполяризации (по ЭКГ) в первые сутки пребывания в стационаре характеризовались очаговыми ишемическими изменениями в виде изоэлектричных, инвертированных, низкоамплитудных (сглаженных) зубцов Т, в сочетании с горизонтальной (или выпуклой в сторону смещения) депрессией и/или подъемом сегмента ST от изолинии более чем на 1 мм в стандартных и усиленных однополюсных отведениях и более чем на 1,5 мм в правых и левых грудных отведениях ЭКГ. Частота реполяризационных изменений (снижение ST и амплитуды Т) зависела от степени перенесенной гипоксии.
Количество пациентов с ишемической депрессией составило 43,3% и 36,6%, соответственно, и 26,6% и 19,9%, соответственно, а число пациентов с изоэлектричным зубцом T и/или его ишемической инверсией составило 99,9% среди получавших цитофлавин, а в группе детей, не получавших препарат - 69,9% и 63,3 % соответственно (табл. 2).
Таблица 2
Характеристика электрокардиографических изменений у детей при поступлении в стационар
|
Основная
группа
n = 30
|
Сравнительная группа
n = 30
|
р
|
Сегмент ST правых отведений
|
Изоэлектричный
|
17 (56,6%)
|
19 (63,3%)
|
(df=1)=0,28, р=0,59
|
Подъем
|
5(16,66%)
|
4 (13,3%)
|
(df=1)=0,13, р=0,71
|
Депрессия
|
8 (26,6%)
|
7 (23,3%)
|
(df=1)=0,09, р=0,76
|
Сегмент ST левых отведений
|
Изоэлектричный
|
22 (73,3%)
|
24 (80,0%)
|
(df=1)=0,37, р=0,54
|
Подъем
|
2 (6,66%)
|
1(3,33%)
|
(df=1)=0,35, р=0,55
|
Депрессия
|
6 (19.9%)
|
5 (16,6%)
|
(df=1)=0,11, р=0,73
|
Зубец T правых отведений
|
Положительный
|
0
|
0
|
-
|
Изоэлектричный
|
3 (10%)
|
5 (16,6%)
|
(df=1)=0,58, р=0,44
|
Отрицательный
|
27 (90%)
|
25(83,3%)
|
(df=1)=0,58, р=0,44
|
Зубец T левых отведений
|
Положительный
|
9 (30%)
|
11 (36,6%)
|
(df=1)=0,30, р=0,58
|
Изоэлектричный
|
13 (43,3%)
|
13 (43,3%)
|
(df=1)=0,00, р=1,00
|
Отрицательный
|
8(26,6%)
|
6 (20,0%)
|
(df=1)=0,37, р=0,54
|
Низковольтажная ЭКГ
|
17 (56,6%)
|
15 (50%)
|
(df=1)=0,27, р=0,60
|
Начиная с 3-го дня терапии, уменьшались признаки электрической нестабильности миокарда, энергетического дефицита, изменения реполяризации. К 5-м суткам темп положительных ЭКГ-изменений у больных, получавших цитофлавин, был более быстрым и выраженным, чем у детей группы сравнения, где при изначально сходных электрокардиографических данных суммарное число пациентов с сохраняющейся ST-депрессией и подъемом в правых и левых грудных отведениях превышало в 2 раза число больных основной группы, составив соответственно 36,6% и 19,9% (р<0,05) и 13,3% и 6,6% (р<0,05). Количество пациентов с положительным и изоэлектричным зубцом T в правых грудных отведениях в 3 раза превышало таковое среди больных группы сравнения. Количество детей с ишемической инверсией зубца Т уменьшилось до 33,3% против 80% больных группы сравнения. Зубец Т в левых грудных отведениях у больных, получавших препарат, изначально положительный лишь у 30% детей, на фоне лечения к 5-му дню терапии становился положительным у 73,3% детей, а число больных с инверсией Т уменьшилось в 4 раза (с 26,6% до 6,66%).
Среди детей, не получавших цитофлавин, изменения реполяризации декомпенсации кровообращения сохранялись до 2-х месяцев, а у 3,3% детей требовали назначения гликозидов.
При катамнестическом 6-месячном наблюдении детей, получавших цитофлавин, отмечена положительная динамика желудочкового комплекса, отражающая нормализацию метаболизма миокарда. У пациентов группы сравнения положительная динамика реполяризации отставала по темпам и выраженности. Относительное снижение общего вольтажа ЭКГ сохранялось к 5-м суткам у детей обеих групп. К 1-му месяцу наблюдения выявлено постепенное увеличение общего вольтажа ЭКГ у детей обеих групп, но нормализация параметра у детей, получавших цитофлавин, проходила более быстрыми темпами (рис. 3.)
Рис. 3. Динамика ликвидации низковольтажной ЭКГ (% от числа детей). Основная группа - дети, получавшие цитофлавин, контрольная – дети, получавшие курс базисной терапии
Таким образом, необходимость использования цитофлавина у новорожденных детей с гипоксическим поражением ЦНС средней степени тяжести обусловлена выраженными изменениями реполяризации (ЭКГ); наличием кардиомегалии (КТИ более 0,55); снижением насосной и сократительной функции миокарда (ФВ ЛЖ ≤ 50 %); повышением уровня тропонина, ЛДГ 1,2 и КФК-МВ более, чем на 50% при нормальном уровне тропонина.
Выводы
1. Установлена эффективность и безопасность раннего использования цитофлавина у новорожденных детей с постгипоксическим повреждением миокарда при церебральной ишемии I-II степени.
2. На фоне введения цитофлавина, наряду с динамикой клинических и неврологических симптомов, установлена быстрая ликвидация транзиторной миокардиальной дисфункции, уменьшение КТИ, реполяризации, минимизация признаков электрической нестабильности миокарда, энергетического дефицита на всем протяжении наблюдения за детьми.
Список литературы
1. Афанасьев В.В. Цитофлавин в интенсивной терапии / В.В. Афанасьев // Пособие для врачей. – СПб., 2005. – 36 с.
2. Визир В.А. Метаболические кардиомиопротекторы: фармакологические свойства и применение в клинической практике / В.А. Визир, И.Н. Волошина, Н.А. Волошин // Методические рекомендации. – Запорожье, 2006. – 34 с.
3. Ланкин В.З. Свободнорадикальные процессы в норме и при патологических состояниях / В.З. Ланкин, А.К. Тихазе, Ю.Н. Беленков // Пособие для врачей. Издание второе, исправленное и дополненное. М.: Медицина, 2001. – 78 с.
4. Прахов А.В. Функциональное состояние сердца у новорожденных детей с различными вариантами сочетанной перинатальной патологии / А.В. Прахов, Ж.В. Альбицкая, Ю.Д. Гиршович // Детские болезни сердца и сосудов. – 2004. - № 3. – С. 60-63.
5. Симонова Л.В. Постгипоксический синдром дезадаптации сердечно-сосудистой системы у новорожденных и детей раннего возраста / Л.В. Симонова, Н.П. Котлукова, М.Е. Ерофеева // Педиатрия. – 2000. - № 3. - С. 17-21.
6. Таболин В.А. Актуальные проблемы перинатальной кардиологии / В.А. Таболин, Н.П. Котлукова, Л.П. Симонова // Педиатрия. - 2000. - № 5. - С. 13-22.
7. Costa S. Serum troponin T usefull of myocacardial damage in newborn infants with perinatal asphexia / S. Costa, E. Zecca //Acta Paediatrica. – 2007. – Vol. 96. – Р. 181-185.
8. Clark S.G. Concentration of cardiac troponin T in neonates with and without respiratory distress / S.G. Clark, Р. Newland, C.W. Yoxall // Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. – 2004. - Vol. 89. – Р. 348-352.
9. Eques J. Myocardial infarction in relation to perinatal hypoxia // J. Eques, V. Flores, M. Mendivil // AN Esp. Pediatr. – 1983. – Vol. 19, №4. – P. 263-267.
10. Muller J.C. Value of myocardial hypoxia markers (CK and its MB-fraction, troponin T, Q-T interval) and serum creatinine for the retrospective diagnosis of perinatal asphyxia / J.C. Muller, В. Thielsen // Biology neonate. – 1998. - Vol. 73. – Р. 367-374.
11. Rowe R.D. Transient myocardial ischemia of the newborn infant-form of severe cardiorespiratory distress in full term infants / R.D. Rowe, T. Hoffman // J. Pediatr. – 1972. - Vol. 81. – Р. 234-250.
12. Sharma R. The role of inflammatory mediators in chronic heart failure: cytokines, nitric oxide, and endothelin-1 / R. Sharma, A.J. Coats, S.D. Anker // Int. J. Cardiology. – 2000. – Vol. 72, № 2. – P. 175-186.
13. Tiernan C.F. The role of tumor necrosis factor alpha in the pathophysiology of congestive heart failure / C.F. Tiernan, A.M. Feldman // Curr. Cardiol. Rep. – 2000. – Vol. 2, № 3. – P. 189-197.
Сведения об авторах:
Дегтярева Е.А. - доктор медицинских наук, профессор кафедры детских болезней РУДН, главный врач детской инфекционной клинической больницы №6, Москва, вице-президент Ассоциации детских кардиологов России.
Романцов Михаил Григорьевич - доктор медицинских наук, главный консультант по научной работе ООО «НТФФ» «ПОЛИСАН», профессор кафедры инфекционных болезней Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. Тел. раб.: 8(812) 710-82-25, e-mail: RomantsovGCP@polysan.ru
Жданова Ольга Ивановна - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры детских болезней Российского Университета Дружбы Народов.
Михеева Анна Анатольевна - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры детских болезней №3 Российского Государственного Медицинского Университета, заместитель главного врача по лечебной работе детской инфекционной клинической больницы №6. Тел.: 8(495)456-34-71.
Авакян Александр Арменович – ассистент кафедры детских болезней лечебного факультета РГМУ, заместитель главного врача по медицинской части детской инфекционной клинической больницы №6. Тел.: 8(495)456-34-71.
Материал поступил в редакцию 01.06.2010 г.
Поделитесь с Вашими друзьями: |